Доклад: Иммуностимулирующая терапия. Иммуномодулирующая терапия

Наблюдающиеся в последние годы хронический цистит становится все менее чувствителен к проводимой этиотропной терапии, характеризуется рецидивирующим (до 3-х и более раз в год) течением. Наиболее часто он вызывается грамотрицательными микроорганизмами (более часто энтеробактериями) и грибковой (кандидомикозной) микрофлорой. В возникновении цистита играет роль не только местное ослабление иммунитета, но и наличие персистирующих очагов воспаления урогенитального тракта, а также заболевания, передаваемые половым путем. У половины пациентов имеет место реинфекция.

Диагноз хронического цистита ставится, если воспалительный процесс длится более двух месяцев и/или имеются обострения цистита не менее 2 раз в полгода или 3 и более раз в год. Как правило, циститы носят хронический характер на фоне уже имевшихся у пациента функциональных или структурных нарушений со стороны урогенитальной системы: это может быть и менопауза, и наличие сахарного диабета у беременных, и поливалентная лекарственная аллергия (особенно на антибактериальные препараты) и т.д.

В нормальных условиях уротелий обладает не только фагоцитарной активностью, но и вырабатываемые им соединения могут оказывать бактериостатический и антиадгезивный эффект на ряд микроорганизмов, да и выделяемая моча содержит иммуноглобулины А и G, которые по своей сути являются неспецифическими ингибиторами роста бактериальной микрофлоры. Но все время возрастающая антибактериальная устойчивость патологической микрофлоры делает все более сложной проблему излечения от хронического цистита.

Одновременно с этим у пациентов с хроническими инфекциями падает способность к выработке ряда интерферонов, оказывающих многостороннее иммуномодулирующее воздействие.

В связи с этим урологи советуют добавлять к традиционному лечению хронических циститов препараты, обладающие иммуностимулирующим эффектом . Особенно хорошо зарекомендовали себя препараты тилорон (лавомакс), полиоксидоний, вобэнзим и другие, а также назначение естественных (природных)

иммуностимуляторов растительного происхождения, часть из которых выпускается российской фармацевтической промышленностью и продается в аптечной сети в уже готовых к использованию лекарственных препаратов: иммунорм, иммунал, канефрон, цистон, кордицепс, настойки женьшеня, радиолы розовой, женьшеня, китайского лимонника, аралии и т.д.

В качестве иммуностимулирующих средств домашнего приготовления для лечения хронических циститов рекомендуется использование клюквы, брусники, шиповника, листьев толокнянки, крапивы жгучей, грецкого ореха, эхинацеи, чабреца, зверобоя продырявленного, морской капусты, березы и т.д. Но следует иметь в виду, что препараты из этих растений оказывают мягкое, медленно развивающееся (в течение нескольких недель, иногда до 3-6 месяцев), но весьма пролонгированное действие, не оказывают побочных эффектов при соблюдении рекомендованной дозировки, взаимозаменяемые.

Перед назначением этих препаратов желательно, чтобы пациенты после консультации их терапевтом (нефрологом, урологом, гинекологом) прошли традиционное в этом случае обследование, которое включало бы в себя (полностью или выборочно по усмотрению лечащего врача и возможностей ЛПУ):

Этиотропная и пато-генетическая терапия

Как правило, проводится всегда при обострении хронического процесса, подбирается индивидуально и может включать в себя:

антибактериальные препараты (чаще - фторхинолонового ряда, нитрофурановые, производные оксихинолина),
противогрибковые препараты,
спазмолитические препараты,
антигистаминные препараты
анальгетики (при необходимости) и НПВП,
антихолинэргические препараты,
антидепрессанты
иммуностимулирующие препараты (см.выше),
препараты для профилактики дисбиоза.

Важнейшим фактором эффективного лечения обострений хронического цистита является отслеживание динамики забо-левания . Поэтому таким пациентам желательно посещать врача не реже 1 раза в две недели.

Иногда в период начального приема иммуностимуляторов возможно временное обострение процесса, которое затем через 1-2 недели сменяется позитивной динамикой и стойкой ремиссией в конце длительного курса лечения, когда прием иммуностимуляторов уже носит закрепляющий (профилактический) характер. В то же время почти все специалисты сходятся во мнении, что с целью профилактики обострений желательно проводить профилактическую терапию весной и осенью - в периоды наиболее частого обострения заболеваний. Это в значительной степени улучшает качество жизни таких пациентов.

Для цитирования: Дронов И.А. Иммуностимулирующая терапия при рецидивирующих респираторных инфекциях у детей: доказательная база эффективности и безопасности // РМЖ. 2015. №3. С. 162

Острые респираторные инфекции (ОРИ) составляют неменее половины всех острых заболеваний удетей, авпериод сезонного подъема заболеваемости (сранней осени допоздней весны)— до90%. Наиболее высокая заболеваемость отмечается вдошкольном возрасте— всреднем дети болеют ОРИ 3-4 р./год, ау30-40% изних число заболеваний составляет более 6-8 случаев вгод .

Высокая заболеваемость ОРИ у детей связана с эпидемическими причинами и транзиторными отклонениями в иммунной системе, обусловленными ее незрелостью, такими как:

количественный и функциональный дефицит Т-лимфоцитов;
дефицит образования цитокинов;
дефицит иммуноглобулинов (Ig) классов, А, М и G;
дефицит гранулоцитарного и моноцитарно-макрофагального хемотаксиса и др.

Указанные изменения повышают риск ОРИ и в то же время нередко возникают в ее результате. Таким образом может формироваться порочный круг, обусловливающий череду рецидивов ОРИ .

Основные возбудители ОРИ - вирусы (более 200 серотипов различных видов), реже - различные бактерии, в т. ч. атипичные, в отдельных редких случаях - грибы. Возможности этиологической терапии и профилактики при ОРИ ограничены: специфическая иммунопрофилактика применяется только в отношении гриппа, а терапия разработана для бактериальных инфекций (доля которых невелика) и лишь отдельных вирусных инфекций: гриппа, респираторно-синцитиальной инфекции и некоторых других. В связи с этим существует необходимость широкого использования патогенетических лечебных и профилактических средств, прежде всего препаратов, повышающих иммунный ответ в отношении возбудителей ОРИ .

В Российской Федерации, по данным Государственного реестра лекарственных средств на 15.02.2015 г. , зарегистрировано более 100 иммуностимуляторов и более 50 иммуномодуляторов, большинство из которых позиционируются как препараты для профилактики и лечения ОРИ. Кроме того, эти показания отмечены у ряда иммунобиологических препаратов . Однако только в отношении некоторых из этих лекарственных средств в научной литературе представлено достаточное число доказательных клинических исследований, которые подтверждают их высокую эффективность и безопасность, и, следовательно, дают возможность рекомендовать их для широкого применения в педиатрической практике.

Наибольший интерес представляет Кокрановский систематический обзор, посвященный применению иммуностимуляторов для профилактики инфекций респираторного тракта у детей. Авторы обзора проанализировали более 700 публикаций за период с 1966 по 2011 гг., из которых было отобрано 61 плацебо-контролируемое клиническое исследование. В этих исследованиях определялись эффективность и безопасность различных иммуностимуляторов: в 40 - бактериальных препаратов (лизаты, рибосомы, антигены), в 11 - синтетических препаратов, в 5 - экстракта тимуса, в 4 - растительных препаратов и в 1 - интерферона. В метаанализ вошли только 35 исследований (включавших более 4 тыс. детей), которые содержали необходимые данные о частоте ОРИ. Результаты показали, что в среднем применение иммуностимуляторов снижает частоту ОРИ примерно на 36%.

Наибольшее количество плацебо-контролируемых клинических исследований было посвящено изучению бактериального препарата D53 (рибомунил) - 18 (из них 11 вошли в метаанализ), но не было исследований категории, А (хорошо спланированные исследования, проведенные на достаточном количестве пациентов), кроме того, все исследования продолжались 6 мес. или менее. Бактериальные препараты ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом) изучались в 12 плацебо-контролируемых клинических исследованиях (из них 9 вошли в метаанализ). При этом имелись 4 исследования категории, А, а продолжительность всех исследований была 6 мес. или более.

В целом указанный систематический обзор продемонстрировал достоверную эффективность иммуностимуляторов. Прежде всего это касается 2-х указанных выше бактериальных препаратов по сравнению с плацебо. Необходимо отметить, что частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ и кожи при использовании иммуностимуляторов не имела существенных отличий от таковой при использовании плацебо .

В литературе представлен еще ряд метаанализов, посвященных применению иммуностимуляторов при рецидивирующих ОРИ у детей. В работе C. de la Torre González et al. была проанализирована эффективность иммуностимуляторов, применяемых в педиатрической практике в Мексике. Установлено, что только по 5 препаратам имеются рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования: ОМ-85 BV, D53, LW50020 (луивак), RU41740 и пидотимод. Для 4-х препаратов были представлены данные, позволяющие оценить их долгосрочную эффективность. В таблице 1 представлены показатели снижения частоты ОРИ при использовании различных иммуностимуляторов. Как видно из таблицы 1, наибольший эффект, по данным метаанализа, наблюдался при использовании препарата ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом). Авторы отметили, что результаты доказательных клинических исследований, проведенных в Мексике, демонстрировали еще больший эффект при использовании ОМ-85 BV - снижение частоты ОРИ на 46,85% по сравнению с плацебо .

Указанные исследования свидетельствуют о высокой эффективности бактериальных иммуностимуляторов ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом). Данный препарат представляет собой стандартизованный лиофилизированный лизат 8 бактерий (4 грамположительных и 4 грамотрицательных): Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae. Исследования показывают, что бактериальные лизаты способны оказывать существенное регуляторное влияние на функцию иммунной системы. В современных условиях дети испытывают недостаток микробной стимуляции иммунной системы, что обусловлено высоким уровнем гигиены, относительной редкостью бактериальных инфекций, частым применением антибиотиков. Это приводит к снижению иммунного ответа Th-1 (связан с субпопуляцией T-хелперов 1-го типа) и уменьшению продукции ряда цитокинов, обеспечивающих активацию противоинфекционного иммунного ответа: γ-интерферонов, интерлейкинов-1 , -2 и др. Подавление продукции указанных цитокинов может быть связано также с очень частым использованием при инфекционных заболеваниях жаропонижающих средств. Одновременно происходит увеличение силы иммунного ответа Th-2 (связан с субпопуляцией T-хелперов 2-го типа), что, в частности, способствует гиперпродукции антител класса IgE и развитию аллергических реакций. Применение бактериальных лизатов приводит к стимулированию иммунного ответа Th-1 и одновременному снижению иммунного ответа Th-2 , что проявляется повышением уровня противоинфекционной защиты и снижением продукции IgE. В результате снижается не только частота инфекционных заболеваний (прежде всего респираторных), но и вероятность развития аллергических заболеваний. Применение бактериальных лизатов приводит к увеличению продукции антител класса IgA (в т. ч. секреторных), Nk-клеток (лимфоциты - естественные киллеры) .

В научной литературе представлено более 40 рандомизированных клинических исследований иммуностимулятора ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом), из которых примерно половина включала пациентов детского возраста. Также представлено несколько метаанализов и систематических обзоров. В одном метаанализе была проанализирована эффективность препарата ОМ-85 BV у детей: оценивались влияние препарата на частоту и длительность ОРИ, а также на потребность в назначении антибактериальной терапии. Авторы проанализировали 13 рандомизированных клинических исследований, однако в связи с гетерогенностью в метаанализы были включены только 2 или 3 исследования по каждой оцениваемой позиции. Было показано, что при использовании ОМ-85 BV имеется тенденция к снижению частоты и длительности ОРИ, а также потребности в использовании антибиотиков . Следует отметить, что указанный метаанализ был подвергнут критике в связи с тем, что в него не были включены отдельные доказательные исследования, а также в связи с выбором авторами методологии анализа .

В более позднем метаанализе также оценивалась эффективность препарата ОМ-85 BV у детей (в возрасте от 1 до 12 лет), а именно: доля пациентов, имевших 1 эпизод ОРИ, доля пациентов, имевших 3 и более эпизодов ОРИ и число эпизодов ОРИ за 6 мес. Было проанализировано 8 доказательных клинических исследований (около 800 пациентов). Доля пациентов, имевших за 6 мес. хотя бы 1 эпизод ОРИ, была на 16,2% ниже в основной группе, чем в группе плацебо (72,7 и 88,9% соответственно, p<0,001). Доля пациентов, имевших за 6 мес. 3 и более эпизодов ОРИ, была на 26,2% ниже в основной группе, чем в группе плацебо (32 и 58,2% соответственно, p<0,00001). Среднее число ОРИ за 6 мес. в основной группе оставило 2,09±1,79, а в группе плацебо - 3,24±2,40 (p<0,001). Также была проанализирована безопасность использования ОМ-85 BV: в основной группе нежелательные эффекты наблюдались у 17,7%, в группе плацебо - у 18,2% детей, частота отмены препарата из-за нежелательных эффектов составила 1,3 и 0,7% соответственно. В целом данный метаанализ свидетельствует о высокой эффективности и безопасности применения иммуностимулятора ОМ-85 BV у детей с рецидивирующими ОРИ .

В ряде клинических исследований оценивались не только профилактический эффект препарата ОМ-85 BV в. аспекте снижения частоты рецидивов ОРИ, но и другие параметры.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включало 75 детей в возрасте от 1 до 6 лет с эпизодами бронхообструкции (свистящего дыхания), провоцируемыми ОРИ в анамнезе. В течение 1 года после курса лечения ОМ-85 BV у пациентов в основной группе было зафиксировано в среднем на 2,44 меньше случаев ОРИ (5,31±1,79 и 7,75±2,68 соответственно, р<0,001). У пациентов в основной группе было отмечено в среднем на 2,18 эпизода бронхообструкции меньше, чем у пациентов в группе плацебо (3,57±1,61 и 5,75±2,71 соответственно, разница 37,9%, р<0,001). При этом средняя продолжительность эпизода бронхообструкции была на 2,09 дня короче в основной группе, получавшей ОМ-85 BV, чем в группе плацебо (5,57±2,10 и 7,66±2,14 соответственно, р<0,001). Таким образом, данное исследование показало, что назначение ОМ-85 BV у детей дошкольного возраста не только достоверно уменьшает частоту ОРИ, но также снижает частоту и сокращает длительность провоцируемых ими эпизодов бронхообструкции .

В ряде исследований одновременно оценивался лечебный и профилактический эффект препарата ОМ-85 BV у детей. Так, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность иммуностимулятора у 56 детей в возрасте от 1,5 до 9 лет с синуситом. Пациенты в обеих группах получали амоксициллин / клавулановую кислоту, а в основной группе - дополнительно курс ОМ-85 BV. В группе пациентов, получавших иммуностимулятор, существенно быстрее, чем в группе получавших плацебо, отмечались положительный эффект (5,56±4,98 и 10±8,49 дня соответственно, р<0,05) и выздоровление (15,38±8,91 и 20,28±7,17 дня соответственно, р<0,05). Наблюдение за пациентами в течение 6 мес. показало, что в основной группе достоверно реже наблюдались рецидивы ОРИ (1,556±0,305 и 2,222±0,432 случая соответственно, р<0,05), реже требовалось применение антибактериальной терапии (1,118±0,308 и 1,722±3,78 назначения соответственно, р<0,05) .

Интересные данные были получены в ретроспективном анализе историй болезни 131 ребенка в возрасте от 1 до 15 лет с рецидивирующим острым тонзиллитом, получавших ОМ-85 BV. У 51,2% пациентов наблюдался полный клинический ответ (уменьшение частоты рецидивов более чем на 50%), у 24,4% - частичный клинический ответ (уменьшение частоты рецидивов менее чем на 50%), еще у 24,4% - ответа на терапию получено не было (частота рецидивов не уменьшалась). Проведение тонзиллэктомии не потребовалось ни одному ребенку с полным клиническим ответом на терапию, было необходимо 34,4% детей с частичным клиническим ответом и 84,3% детей без ответа на терапию. В целом данное исследование свидетельствует о том, что применение иммуностимулятора ОМ-85 BV у детей с рецидивирующим острым тонзиллитом в большинстве случаев позволяет добиться клинического эффекта и избежать проведения тонзиллэктомии .

Большой интерес представляет французское фармакоэкономическое исследование, в котором определялась экономическая эффективность использования препарата ОМ-85 BV для профилактики рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей у детей. Показано, что использование данного иммуностимулятора ведет к существенному сокращению прямых затрат на лечение ОРИ .

Накопленные научные данные по клиническому применению иммуностимулятора ОМ-85 BV позволили включить этот препарат в международные согласительные рекомендации. ОМ-85 BV - единственный иммуностимулятор, включенный в Европейский меморандум по риносинуситу и назальным полипам 2012 г. (в раздел по лечению хронического риносинусита) .

На сегодняшний день в научной литературе представлено большое число публикаций с результатами клинических исследований, подтверждающими высокую эффективность и безопасность применения иммуностимулятора ОМ-85 BV у детей. На российском рынке представлен оригинальный препарат в форме капсул в 2-х вариантах: Бронхо-Ваксом ® взрослый (содержит 7 мг стандартизованного лиофилизированного лизата бактерий ОМ-85 и предназначен для применения у детей старше 12 лет и взрослых) и Бронхо-Ваксом ® детский (содержит 3,5 мг стандартизованного лиофилизированного лизата бактерий ОМ-85 и предназначен для применения у детей от 6 мес. до 12 лет). Препарат рекомендуется для профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей и обострений хронического бронхита, а также острых инфекций дыхательных путей в составе комплексной терапии. С лечебной целью необходим ежедневный прием препарата (по 1 капсуле утром до еды) не менее 10 дней, с профилактической целью - проведение 3-х курсов лечения (по 1 капсуле утром до еды) продолжительностью 10 дней с перерывами между курсами в 20 дней.

Литература

Комплексный подход к лечению и профилактике острых респираторных инфекций у детей: практическое руководство для врачей / под ред. Н.А. Геппе, А.Б. Малахова. М., 2012. 47 с.
Колосова Н.Г. Острые респираторные инфекции у часто болеющих детей: рациональная этиотропная терапия // РМЖ. 2014. № 3. C. 204–207.
Острые респираторные инфекции у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа / Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. М., 2002. 72 с.
Государственный реестр лекарственных средств. URL: grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 15.02.2015).
Del Rio Navarro B.E., Espinosa-Rosales F.J., Flenady V., Sienra-Monge J.J.L. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children (Review) // Evid.-Based Child Health. 2012. Vol. 7 (2). P. 629–717.
De la Torre González C., Pacheco Ríos A., Escalante Domínguez A.J., del Río Navarro B.E. Comparative meta-analysis of immunoestimulant agents used in pediatric patients in Mexico // Rev. Alerg. Mex. 2005. Vol. 52. N 1. P. 25–38.
Huber M., Mossmann H., Bessler W.G. Th1-orientated immunological properties of the bacterial extract OM-85-BV // Eur. J. Med. Res. 2005. Vol. 10. N 5. P. 209–217.
Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., Федоров А.М. Иммунопрофилактика-2014. М.: ПедиатрЪ, 2014. 199 с.
Steurer-Stey C., Lagler L., Straub D.A., et al. Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic quantitative review // Eur. J. Pediatr. 2007. Vol. 166. N 4. P. 365–376.
Del Rio Navarro B.E., Blandon-Vigil V. Commentary on "Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic review"// Eur. J. Pediatr. 2008. Vol. 167. N 1. P. 121–122.
Schaad U.B. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review // World J. Pediatr. 2010. Vol. 6. N 1. P. 5–12.
Razi C.H., Harmanci K., Abaci A. et al. The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool children // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126. N 4. P. 763–769.
Go’mez Barreto D., de la Torre C., Alvarez A. et al. Safety and efficacy of OM-85-BV plus amoxicillin/clavulanate in the treatment of subacute sinusitis and the prevention of recurrent infections in children // Allergol. Immunopathol. (Madr). 1998. Vol. 26. N 1. P. 17–22.
Bitar M.A., Saade R. The role of OM-85 BV (Broncho-Vaxom) in preventing recurrent acute tonsillitis in children // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2013. Vol. 77. N 5. P. 670–673.
Pessey J.J., Mégas F., Arnould B., Baron-Papillon F. Prevention of recurrent rhinopharyngitis in at-risk children in France: a cost-effectiveness model for a nonspecific immunostimulating bacterial extract (OM-85 BV) // Pharmacoeconomics. 2003. Vol. 21. N 14. P. 1053–1068.
Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012 // Rhinol Suppl. 2012. Vol. 23. P. 1–298.

Способы иммуномодуляции условно можно разделить на методы иммуностимуляции и иммунодепрессии.

Большинство иммунотропных препаратов подробно описано в фармацевтических справочниках. Однако при их применении необходимо придерживаться некоторых общих правил.

1. Решение о применении препаратов должно базироваться как на клинических проявлениях иммунодефицита, так и на данных лабораторных исследований.

2. Даже при положительном клиническом эффекте обязательно должно проводиться оценка иммунного статуса в динамике.

3. Необходимо строго придерживаться принятых схем и дозировок.

4. Результат действия может зависить как от исходного состояния, так и от дозы препарата, т.е. на один и тот же препарат может быть как стимуляция, так и супрессия.

Иммуностимуляторы. Иммуностимулирующей активностью обладают препараты тимуса и их синтетические аналоги, левамизол (декарис), цитокины, препараты адамантанового ряда, некоторые соли, природные соединения, полиэлектролиты.

К стимуляторам Т- лимфоцитов относятся тактивин, тималин, тимоген, тимоптин, вилозен, декарис, диуцифон, нуклеинат натрия, цинка ацетат, спленин, к стимуляторам В- лимфоцитов - лиелопид, продигиозан, пирогенал. Стимуляторами фагоцитоза являются нуклеинат натрия, метилурацил (последний стимулирует также Т- и В- лимфоциты). К стимуляторам эндогенного интерферона относят дибазол и арбинол. Для заместительной терапии применяют иммуноглобулин для внутривенного введения, пентаглобулин (препарат IgM).

Синтезирован ряд новых препаратов - различные цитокины, иммунофан, полиоксидоний.

Определенным иммуностимулирующим действием обладают биогенные стимуляторы (адаптогены) - экстракт алоэ, ФИБС, стекловидное тело, сок каланхоэ, препараты женьшеня, пантокрина, радиолы розовой, элеуторококка, чабреца, чаги.

Иммунодепресанты.

К препаратам с противовоспалительным и иммунодепрессивным действием относятся глюкокортикоидные гормоны.

Большинство иммунодепрессантов является цитостатиками и часто применяются для химиотерапии злокачественных новообразований. Среди них выделяют антиметаболиты, алкилирующие препараты, антибиотики, алкалоиды и ингибиторы ферментов.

Антиметаболиты чаще всего влияют на обмен нуклеиновых кислот. К антогонистам пурина относятся меркаптопурин и азатиоприн (имуран).

К алкилирующим препаратам относят циклофосфамид, хлорбутин. Основной их мишенью являются белки и нуклеиновые кислоты, с которыми они ковалентно связываются. Нарушаются процессы репликации и трансляции, нарушаются процессы митоза клеток.

Антибиотики. Многие антибиотики оказывают влияние на обмен ДНК и РНК. В наибольшей степени это относится к продуктам деятельности актиномицет- актиномицинам С и Д, а также продукту жизнедеятельности грибов Trihoderma polysporium - циклоспорину. Актиномицин Д тормозит деление клеток и ДНК- зависимый синтез РНК. Актиномицин С является алкилирующим препаратом. Циклоспорин является активным иммунодепресантом, подавляющим клеточные иммунные реакции, в т.ч. реакции трансплантационного иммунитета, ГЗТ, Т- зависимое антителообразование. Механизм его действия связан с подавлением продукции Т- хелперами ИЛ- 2.

Применение иммунодепресантов, особенно цитостатиков, вызывает много осложнений, в том числе угнетение гемопоэза, снижение противоинфекционной и противоопухолевой защиты.

Несмотря на обширный спектр иммуномодуляторов (особенно иммуностимуляторов), подавляющее число из них на практике используется редко. Причины- недостаточная эффективность, побочные эффекты, токсичность, высокая стоимость, недостаточная изученность и др.

Оглавление темы "Иммуномодуляторы. Иммунодиагностика инфекционных заболеваний.":

Препараты можно применять как для лечения иммунодефицитов, вызванных вирусными инфекциями, так и для профилактики инфекций у лиц с иммунодефицитами. В настоящее время выделяют три основных типа иммуномодулирующей терапии - активная, адаптивная и пассивная.

Важное условие для успешного применения иммуномодуляторов - знание мишеней, на которые они действуют. Например, известные бактериальные продукты (ЛПС энтеро-бактерий, сальмозан, продигиозан и др.) активируют макрофаги. ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6 стимулируют рост и дифференцировку В-лимфоцитов. Пептиды вилочковой железы (входящие в состав препаратов тимозин, тимопоэтин, тималин, Т-активин), левамизол, изопринозин, полиакриламидные кислоты, ИЛ-I, ИЛ-2 и ИЛ-3 стимулируют различные популяции Т-клеток.

Таблица 10-17. Иммуномодуляторы, имеющие клиническое значение

Препараты	Основные механизмы действия
Диуцифон	Стимуляция секреции ИЛ-2
Левамизол	Коррекция функций Т-лимфоцитов и фагоцитов
Изопринозин	Стимуляция активности Т-лимфоцитов
Миелопептид	Стимуляция активности В-лимфоцитов
Дибазол, метилурацил, пентоксил, пирогенал, продигиозан, ЛПС энтеробактерий, сальмозан	Стимуляция активности фагоцитов, В-лимфоцитов, лейкопэза и цитотоксических свойств моноцитов
ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6	Запуск и стимуляция дифференцировки В-лимфоцитов
Т-активин, тимозин, тимотропин, тималин	Коррекция функций Т-лимфоцитов, стимуляция синтеза ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3 и цитотоксической активности лимфоидных клеток
Полифосфаты, поликарбоксилаты	Поликлональная активация иммунокомпетентных клеток
Индукторы ИФН	Синтез ИФН
ИФН	Описано более 100 эффектов

Наконец, ИФН рассматривают как лимфокины с неспецифическим механизмом действия, а синтетические и природные полифосфаты и поликарбоксилаты - как поликлональные активаторы, действующие на целые субпопуляции лимфоцитов.

Применение иммуномодуляторов

Подавляющее большинство иммуномодуляторов в силу ряда причин (токсичность, недостаточная эффективность, побочные эффекты, высокая стоимость, недостаточная изученность) редко применяют на практике . Практическое применение нашли лишь единичные препараты (табл. 10-17).

Сущность этой разновидности патогенетической терапии заключается в использовании препаратов, действие которых направлено на активизацию функций иммунной системы. Вещества, которые нормализуют ее функцию, называют иммуномодуляторами (modulatio - изменение состояния) или иммунокорректорами (corectio - исправление). Использование иммуномодуляторов преследует различные цели: восстановление функций иммунной системы; профилактика различных болезней при иммунодефицитном состоянии (ИДС); повышение иммунной защиты организма при болезнях, сопровождающихся развитием иммуносупресии; повышение эффективности вакцин и лекарственных средств.

Научно обоснованные принципы использования иммуномодуляторов заключаются в следующем: а) выбор иммуномодуляторов должен базироваться на их способности коррегировать те звенья иммунной системы, нарушение которых имеет место при данной патологии; б) выбор времени введения иммуномодуляторов должен обеспечивать максимальную защиту в наиболее опасные периоды жизни животных; в) иммуномодуляторы необходимо использовать в комбинации с другими методами лечения; г) использовать препараты необходимо на фоне улучшения условий содержания и кормления животных; д) использовать иммунокоректоры необходимо под контролем показателей, которые дают объективную информация о состоянии иммунной системы.

Механизм действия многих иммуномодуляторов еще далеко не изучен. В основе стимулирующего действия иммунотропных средств лежит эффект неспецифической защиты, который осуществляется посредством фагоцитоза, синтеза комплемента, интерферона и лизоцима, стимуляции активности макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, синтеза иммуноглобулинов. Механизм действия иммуномодуляторов во многом зависит от вида препарата, его дозы, характера патологии, иммунного фона, на котором используется препарат.

В практике широко используют следующие иммуномодуляторы: витамины, микроэлеиенты (І, Se, Co, Zn, Fe), иммуноглобулины, адаптагены, пробиотики, цитомедины , в том числе препараты тимуса, интерфероны, интерлейкины, препараты костного мозга, фабрициевой сумки птиц, адъюванты.

Адаптагены бывают растительного (настойки женьшеня, элеутерококка, лимонника китайского, экстракты листьев алоэ, гумизоль, натрия гумат) и животного (панкреатин, тканевые препараты, апилак и др.) происхождения. Сейчас предложены препараты известной химической структуры: кватерин, фумаровая кислота, натрия сукцинат, аминазин, феназепам, дибазол, натрия бромид.

На рубеже 80-х годов было установлено иммуномодулирующее действие производных имидазола - левамизола и камизола , которые стимулируют созревание Т-супрессоров и Т-эффекторов, фагоцитоз, синтез иммуноглобулинов. Препараты используют при вторичных иммунодефицитных состояниях, лечении острых респираторных болезней новорожденных, гепатита, острых инфекционных болезней, гнойного артрита и других болезней.

Наиболее перспективными иммуномодуляторами являются цитомедины , которые представляют собой продукты метаболизма организма. Они стимулируют иммунную, эндокринную и нервную системы. В последние годы широко используются препараты тимуса (тимозин, тималин, Т-активин, тимоген, тимоптин, вилозен, тимостимулин, тимотропин), интерферон, интерлейкины.

Препараты тимуса используют в комплексной терапии респираторных и желудочно-кишечных болезней молодняка, при острых интоксикациях, инфекционных болезнях, постхирургических осложнениях, для усиления иммунного ответа организма на введение вакцин.

Интерлейкины - это медиаторы макрофагального и лейкоцитарного происхождения, которые являются факторами, активизирующими иммунокомпетентные клетки - лимфоциты. Выявлена высокая эффективность использования интерлейкинов в комплексе лечебно-профилактических мероприятий при пневмониях у свиней, везикулярном стоматите у крупного рогатого скота, гнойно-воспалительных процессах.

Перспективными считаются препараты, изготовленные из костного мозга - миелопептид и В-активин . Они регулируют различные биологические процессы, в том числе иммунитет, стимулируют синтез антител, регулируют реакции Т-клеточного иммунитета. Эффективным является совместное использование Т- и В-активина при инфекционном ринотрахеите, бронхопневмонии телят, гастроэнтерите. Миелопептиды иммуностимулирующего действия получены также из фабрициевой сумки - бурсилин и бурсин .

Среди иммунокоректоров хорошо известны липополисахариды грамотрицательных бактерий - пирогенал и продигиозан . Пирогенал стимулирует функциональную активность лейкоцитов, мононуклеарных фагоцитов, синтез антител. Продигиозан стимулирует продукцию макрофагами фактора, активирующего Т-лимфоциты, усиливает синтез интерферона, антител и других гуморальных факторов иммунитета (комплемента, пропердина, лизоцима). При внутримышечном введении продигиозана иммуностимулирующее действие его достигает максимума через сутки и сохраняется на постоянном уровне в течение 7 - 10 дней. Препарат с успехом использовали для лечения телят, больных бронхопневмонией (Карпуть И. М., 1989). Еще более выраженное стимулирующее действие оказывает микробный полисахарид «Сальмопул», полученный из птичьих сальмонелл. Его используют для профилактики возрастных и приобретенных иммунных дефицитов, желудочно-кишечных и других заболеваний, возникающих на фоне иммунной недостаточности (Карпуть И.М., Бабина М.П., Ковзов В.В., Прощенко В.М.).

Из кормовых дрожжей получены зимозан и натрия нуклеинат , которые усиливают активность макрофагов, нейтрофилов, Т-лимфоцитов, стимулируют дифференциацию лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. Натрия нуклеинат эффективный в комплексной терапии телят, больных бронхопневмонией, используется для профилактики желудочно-кишечных болезней телят в неонатальный период, стимуляции иммунного ответа при вакцинации телят и поросят против сальмонеллеза, поросят - против болезни Ауески и лептоспироза.