Блокатор циклооксигеназы 2. Селективные нестероидные противовоспалительные средства

Для излечения пациента при ревматоидном артрите используются медикаментозные средства, физиотерапия, диета. Изначально для остановки воспалительного процесса, снятия болевых ощущений, применяются противовоспалительные элементы нестероидного типа (НПВП).

Лекарственные средства этой группы не способны излечить при ревматоидном артрите, улучшают качество жизни, не позволяют болезни распространяться по телу, поражая новые суставы. Подготавливая организм к базовой терапии.

Противовоспалительные делятся на два вида: ингибиторы циклооксигеназы, ЦОГ-1, ЦОГ-2. Препараты группы ЦОГ-1 оказывают общее действие на организм, воспаление, имеют большой список побочных эффектов. Лекарства группы ЦОГ-2 представляют лекарственные средства нового поколения, способные действовать локализовано, влекут меньше негативных последствий введения.

Ингибиторы ЦОГ-1

Противовоспалительные препараты данной группы негативно влияют на хрящевые ткани. Справляются с устранением симптомов при ревматоидном артрите. К таким лекарственным элементам относится:

Ингибиторы ЦОГ-2

Группа представляет собой противовоспалительные нестероидные препараты, по качеству устранения симптомов, превышающие ингибиторы ЦОГ-1. Лекарства, относящиеся к группе, способны приводить к проблемам в работе сердечно-сосудистой системы пациента. Препараты, относящиеся к группе ингибиторов:

Хорошим противовоспалительным веществом считается сульфазалин. Эффект от приема этого НПВП проявляется по истечении 1,5 месяца с начала регулярного приема. Дозировка определяется врачом, на основании клинической картины заболевания.

Принципы назначения лекарств

Основным принципом, которым руководствуется врач, при назначении НПВП исходя из клинической картины заболевания у пациента, считается степень токсичности средства. Частыми проявлениями токсичности являются расстройства желудочно-кишечного тракта, включающие ощущения раздражения, жжения, отрыжку. Систематические раздражения провоцируют появление эрозий, язв желудка, желудочного кровотечения. Изначально избираются нестероидные элементы, с наименьшим временем полного усвоения, вывода из организма действующего вещества. Исходя из этого, первым прописывается врачом вещество из ряда: диклофенак, ибупрофен, мовалис, кетопрофен.

Следующими на очереди лекарствами идут пикроксикам, кеторолак, индометацин по причине более длительного периода полного выведения из организма. Индометацин способен провоцировать появление психических расстройств у людей среднего, преклонного возраста. Эти нестероидные противовоспалительные препараты прописывают молодым пациентам, без проблем со здоровьем в области печени, почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системе. В этом случае вероятность возникновения побочных эффектов от приема этих НПВП сводится к нулю.

Следующим принципом, исходя из которого, назначается лекарственное средство, является эффективность для конкретного пациента. Определяется, какие нестероидные препараты действенны методом проб, ошибок. Каждое из лекарств назначается для приема пациентом на период 7 дней, в течение которых больной по своим ощущениям оценивает степень улучшения после приема.

Применение селективных противовоспалительных средств

Нестероидные вещества селективного типа отличаются по свойствам от остальных НПВП. Основным отличием является отличная переносимость вещества, редкое проявление побочных эффектов в сочетании с эффективной степенью обезболивания, устранения воспалительного процесса. В отличие от остальных НПВП, селективный в ходе приема, не провоцирует раздражение желудка, кишечника.

При необходимости, нестероидные элементы селективного типа – мовалис, целебрекс, под наблюдением врача, возможно принимать на протяжении нескольких лет.

Правильно подобранные медикаментозные элементы дают в процессе приема быстрый эффект, применение стоит продолжать курсами в процессе периода лечения, вплоть до состояния полной ремиссии.

Существует много медикаментозных средств, направленных на улучшение состояния больного, устранения чувства боли, остановки воспалительного процесса при ревматоидном артрите. Каждый заболевший имеет особенные свойства организма, невозможно составить схему лечения симптомов с указанием точных элементов НПВП для терапии. Подбор лекарственных ингредиентов осуществляется врачом.

EROSIVE-ULCERATIVE LESIONS OF MUCOUS GASTRODUODENAL AREAS AS ONE OF PROBLEMS OF SURGERY ON MODERN STAGE

The lterature revew s dedcated to the format"on of erosons and ulcers of the gastroduodenal mucous. The h"story of the development of the gven problem, the results of the scentfc studes, the methods of the d-agnostcs, the prevent on and the treatment of the compl catons are shown.

А. Б. Фурсов

КАРЫН МЕН ¥ЛТАБАР АЙМАРЫНЬЩ ШАРЫШТЫ КАБАТЫНДА БОЛАТЫН ЭРОЗИВТ1-ЖАРАЛЫК ЗАКЫМДАНУ КАЗ1РГ1 КЕЗДЕ КЕЗДЕСЕТ1Н ХИРУРГИЯЛЫК М8СЕЛЕЛЕРДЩ Б1Р1 РЕТ1НДЕ

бдебиетке шолу гастродуоденальды бвлктщ шырышты кабатында эрозия мен ойыктыч пайда болуына арналран. Аталран проблеманыч даму тарихы, рылыми зерттеу нэтижесi, диагностика эдiстерi, аскынулардыч алдын алуы жэне емдеу жолдары кврсеттген.

Ж. А. Тельгузиева

ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ЦОГ-2 В ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Казахский НИИ онкологии и радиологии

Неотъемлемой частью любого патологического процесса, развивающегося в организме человека, является воспаление. Патогенез важнейших заболеваний человека (прогрессирова-ние атеросклероза, опухолевый рост, деструкция тканей сустава при хронической ревматологической патологии и др.) тесно связан с локальной и системной воспалительной реакцией, сопровождающейся выбросом биологически активных веществ, активацией иммунокомпетентных клеток и пролиферацией мезенхимальной ткани . Поэтому подавление воспаления и тесно связанных с ним процессов клеточной пролиферации и неоангиогенеза может рассматриваться как важный элемент патогенетической терапии основных нозологических форм.

Наиболее доступным классом препаратов, обладающих системным противовоспалительным действием, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Основное фармакологическое действие всех НПВП связано с блокадой фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), активно синтезируемого в очагах повреждения клетками воспалительного ответа и ответственного за синтез простагландинов (ПГ), являющихся прямыми медиаторами воспаления и боли. НПВП нашли широкое применение в лечении болевого синдрома при самых различных заболеваниях и патологических состояниях.

Известно, что ЦОГ имеет разновидности, одна из которых в большей степени отвечает за синтез простагландинов - медиаторов воспаления, а другая - за синтез защитных простагландинов в слизистой оболочке желудка. В 1992 г. они были выделены в две изоформы циклоокси-геназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) . Выяснилось, что ЦОГ-1 является физиологическим ферментом, постоянно присутствующим во многих тканях (тромбоцитах, сосудистом эндотелии, слизистой

оболочке желудка, почечных канальцах). Синтез ЦОГ-1 сравнительно мало (в 2 - 4 раза) повышается при воспалении. Образующиеся с участием ЦОГ-1 простагландины выполняют защитные функции в слизистой оболочке желудка, эндотелии, регулируют кровоток в почках .

С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли ПГ связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно -кишечного тракта (ЖКТ). Они обусловлены устранением гастропротекторной функции ПГ Е2, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки ЖКТ, ухудшением микроциркуляции в ней. Именно влияние НПВП на ЦОГ-1 приводит к эрозивно-язвенному повреждению слизистой оболочки ЖКТ более чем у 30% пациентов. В механизме кровотечений, вызванных НПВС, играет роль снижение количества тромбоцитов и их агрегационной способности (вследствие подавления синтеза тромбоксана). Развитие артериальной гипертензии и периферических отёков объясняется нарушениями почечного кровотока и функции почечного эпителия. Возможно и прямое нефротоксическое действие, приводящее к развитию интерстициального нефрита .

ЦОГ-2 в здоровом организме содержится в очень малых количествах. Синтез ЦОГ-2 происходит в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, фибробластах, хондроцитах, эндотелиальных клетках под влиянием факторов, активирующихся при воспалении, таких, как цитокины (интерлей-кины, фактор некроза опухоли), свободные радикалы кислорода, липополисахариды, активатор тканевого плазминогена, митогенные факторы и др. Уровень ЦОГ-2 существенно (в 10 - 80 раз) увеличивается при воспалении, в связи с чем ее считают «патологическим» ферментом. ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании так называемых провоспалительных простагландинов, поэтому ее ингибирование лежит в основе терапевтического действия НПВП.

Все НПВП в зависимости от степени инги-бирования ЦОГ разделяются на неселективные, селективные и высокоселективные (или коксибы) :

Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство

«стандартных» НПВС, которые в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2)

Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты)

Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).

Соотношение активности НПВП в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксика-ма - 33, индометацина - 107.

Однако широкое применение «традиционных» НПВП (т. е. неселективных ингибиторов ЦОГ -2) в качестве противовоспалительных средств, способных влиять на пролиферацию и неоангио-генез, ограничивается опасностью развития серьезных нежелательных эффектов. Основной проблемой, которая возникает при длительном использовании средних и высоких терапевтических доз любых неселективных НПВП (а именно при этом режиме можно достичь не только обезболивающего, но и противовоспалительного эффекта, является риск развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, что связано с их специфическим негативным действием на защитный потенциал слизистой оболочки.

Тем не менее, в настоящее время не вызывает сомнения теоретическое обоснование применения ингибиторов ЦОГ-2 для профилактики развития и прогрессирования онкологических заболеваний. Опухолевые клетки активно экс-прессируют ЦОГ-2, а синтезируемые благодаря этому ферменту простагландины (ПГ) играют важнейшую роль на всех этапах онкогенеза. Именно местная воспалительная реакция, сопровождающаяся гиперпродукцией ПГ, во многом ответственна за торможение клеточного апопто-за, усиление выработки факторов роста и локальное подавление активности иммунокомпе-тентных клеток - процессы, с которыми связаны первые этапы развития опухолевой ткани, от ранних диспластических изменений и до формирования рака n stu. Неоангиогенез, без которого невозможна бурная пролиферация опухолевой ткани и ее инвазивный рост, также является ЦОГ -2-зависимым механизмом. С гиперэкспрессией ЦОГ-2 связан активный синтез клетками новообразования тромбоксана А2, играющего важную роль в процессе метастазирования и фиксации опухолевых тромбов в здоровых тканях .

Первые данные о снижении риска развития злокачественных опухолей у больных, длительно принимающих НПВП, были получены в ходе эпидемиологических и масштабных когорт-ных наблюдательных исследований . Примером такого исследования является Health Profess onal Follow-up study. Среди 47.000 мужчин в возрасте от 40 до 75 лет, у регулярно принимав-

ших ацетилсалициловую кислоту (АСК) более чем 2 раза в нед. на протяжении не менее 2 лет, частота развития рака толстой кишки оказалась ниже примерно на 1/3, по сравнению с лицами, не принимавшими АСК . Весьма интересные результаты были получены в ходе масштабного эпидемиологического исследования здоровья американских женщин (Nurses Health Study, n -82.911). Среди женщин, принимавших АСК в дозе не менее 4 раз в нед., частота рака толстой кишки оказалась в 2 раза ниже (расчетный риск 0,56), а среди получавших иные НПВП в дозе не менее 2 таблеток в нед. - более чем на 25% (ОР 0,71) .

Анализ медицинской литературы, проведённый американскими авторами (Rostom A. с соавтор., 2007 г.) по данным 3 больших когорт-ных исследований (суммарно 371 000 наблюдаемых лиц) и 8 исследований «случай -контроль» (суммарно 35 000 лиц), показал снижение риска развития на 30% рака толстой кишки среди лиц, длительно принимавших НПВС (более 1 г.) . Таким образом, применение НПВП должно рассматриваться как один из способов профилактики рака толстой кишки.

Однако прием НПВП тормозит не только развитие рака толстой кишки. В 2002 г. были опубликованы данные Roberts R. с соавторами, которые в ходе проспективного когортного исследования изучали влияние приёма НПВП на развитие рака предстательной железы. В исследуемую группу были включены мужчины в возрасте 40 - 79 лет, имевшие высокий риск развития этого заболевания (семейный анамнез по раку предстательной железы, страдавшие доброкачественной гиперплазией простаты, хроническим простатитом, хроническими инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей и др.) и наблюдавшиеся в течение 10 лет. По результатам мета-анализа, частота развития рака предстательной железы составила 4% для 569 пациентов, принимавших НПВП (в основном, низкие дозы АСК), а в контрольной группе (763 больных, не получавших НПВП) - 9% (р-0,001). Таким образом, прием НПВП снижал риск этого заболевания более чем в 2 раза .

Результаты другого исследования показали, что среди пациентов с ревматическими заболеваниями, длительно принимавших НПВП (более 1 г.), злокачественные опухоли верхних отделов ЖКТ встречались существенно реже, чем у больных, не получавших НПВП. Так, из 1 271 больных с ревматическим заболеваниями, больше 1 г. принимавших НПВП и прошедших эзофагога-стродуоденоскопию (ЭФГДС) в 1997 - 1998 гг., подтвержденный рак желудка был выявлен лишь у 2 (0,2%). В то же время в контрольной группе среди 654 больных, соответствующих по возрасту, но не принимавших НПВП и не имевших ревматологического диагноза, прошедших ЭФГДС в одной из поликлиник г. Москвы, рак желудка и пищевода был выявлен у 10 (1,5%), р<0,05 .

Помимо профилактики, важной областью применения НПВП в онкологии может стать их использование как компонента химиотерапии после радикального лечения опухоли, для предотвращения её рецидива или метастазирова-ния. Доказано, что степень экспрессии ЦОГ-2 коррелирует с инвазивностью и является прогностическим фактором срока выживания после радио- и химиотерапии многих локализаций. Нетоксичные ингибиторы ЦОГ-2 дозозависимо подавляют опухолевый рост и в совместном применении с противоопухолевыми цитотоксичными препаратами вызывают аддитивный и супераддитивный противоопухолевые эффекты .

РшШ" R. с соавтор. (2004) провели небольшое поисковое исследование, в котором оценивали влияние целекоксиба (высокоселективный НПВС) в дозе 400 мг/сут на развитие рецидива рака предстательной железы после радикального лечения. Эффективность терапии оценивалась по динамике биохимического маркера роста рака предстательной железы - простат-специфичес-кого антигена (ПСА). Исследуемую группу составили 12 больных с карциномой предстательной железы, перенесших простатэктомию или радиотерапию, у которых после лечения отмечалось существенное повышение уровня ПСА, свидетельствовавшее о развитии рецидива. На фоне приема целекоксиба в течение 12 мес. у 8 больных отмечалось или снижение уровня ПСА, или стабилизация его уровня, что свидетельствовало о подавлении роста опухолевой ткани .

Многими исследованиями доказана целесообразность применения цитостатиков с радио-сенсибилизирующей целью . В других работах изучалась связь экспрессии фермента ЦОГ-2 и резистентности злокачественной опухоли к химиотерапии. Так, при карциноме яичников была обнаружена отрицательная корреляция между эффективностью химиотерапии 1 линии и экспрессией ЦОГ-2 , а также положительная корреляция между ЦОГ-2 и Р-глико-протеином, ответственным за развитие множественной лекарственной резистентности опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам. В работе установлено существование причинно-следственной связи между увеличением экспрессии ЦОГ-2 и активностью Р-гликопротеина в культуре гломерулярных клеток крысиной почки. Другие экспериментальные данные свидетельствуют, что при сочетанном применении цитоста-тиков (5-фторурацил, цисплатин) с индометаци-ном, последний потенцирует их цитотоксические возможности, а с другой стороны, индометацин оказывает иммуностимулирующее действие .

Таким образом, преодоление негативного влияния простогландина Е2 путем подавления активности фермента ЦОГ-2 (НПВП - ингибиторы ЦОГ-2) является актуальным и многообещающим научным направлением в онкологии. Но также существует и другой путь снижения концентрации

воспалительных цитокинов (индукторов циклоок-сигеназы-2) - использование малых доз мето-трексата (цитостатик, являющийся аналогом фо-лиевой кислоты). В настоящее время установлено несколько механизмов его действия, в том числе подавление продукции моноцитами и макрофагами провоспалительных цитокинов IL-1 и TNF , которые являются эффективными индукторами ЦОГ-2. Эти данные позволяют предположить, что комбинация ингибиторов ЦОГ-2 с малыми дозами метотрексата сможет более эффективно подавить синтез простагландина Е2.

Как указывалось ранее, при применении традиционных НПВС относительный риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ составляет в среднем 2,2 - 3,2. Тем не менее, неселективные ингибиторы ЦОГ можно разделить на препараты с высоким и низким риском, в зависимости от потенциальной способности вызывать желудочно-кишечные осложнения. Так, к I группе (препараты с высоким риском) относятся пи-роксикам и кетопрофен (кетонал), а ко II (препараты с низким риском) - диклофенак, комбинация диклофенака с мизопростолом и ибупрофен . Существует несколько способов снижения риска желудочно-кишечных осложнений НПВП. Их токсичность является дозозависимой, поэтому риск гастроинтестинальных реакций можно снизить, уменьшив дозу препаратов и(ли) сократив продолжительность их применения, переход на парентеральное, ректальное или местное введение, прием кишечно-растворимых лекарственных форм .

Таким образом, сочетанное применение нестероидных противовоспалительных средств (ингибиторы ЦОГ-2) и малых доз цитостатиков является новой возможностью улучшения результатов лучевой терапии злокачественных опухолей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ермакова Н. А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки // Практ. онкология. - 2002. - №3(3).

2. Камптова - Полевая Е. Б. Иммунотерапия рака молочной железы //Вестник ОНИ АМН России. - 1994. - №1. - С. 47 - 54.

3. Каратеев А. Е. Прием НПВП и риск развития злокачественных опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта /А. Е. Каратеев, В. А. Насонова, Ю. В. Муравьев //Тер. арх. - 2001. -№12 - С. 71 - 73.

4. Насонова В. А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце ХХ века //Рак молочной железы. - 2000. - Т. 8. - №17. - С. 714 - 717.

5. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). - М., из-во «Анко», 2000. - 142 с.

6. Насонов Е. Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. - М., «М-сити», 1996. - С. 120

7. Проценко Л. Д. Химия и фармакология син-

тетических противоопухолевых препаратов /Л. Д. Проценко, З. П. Булкина. - Киев, «Наукова думка», 1985. - С. 268.

8. Тюляндин С. А. Сочетанное химиолучевое лечение улучшает результаты лечения местно-распространенного рака шейки матки. - 1999.

9. A populaton-based of daly nonsteroidal ant-nflammatory drug use and prostate cancer /R. Roberts, D. Jacobson, C. Girman et al. //Mayo. Clin. Proc. - 2002. - №77. - Р. 219 - 225.

10. A selective Cyclooxigenase-2 Inhibitor, NS-398, Enhances the effect of radiation in vitro and in vivo preferentially on the cells that express Cyclooxigena-se-2 clinical Cancer research /H. Pyo, H. Choy, G. P. Amorino et al. - 2001. - V. 7. - P. 2998 - 3005.

11. Baron J. Epidemiology of non-steroidal anti-in-flam-matory drugs and cancer //Prog Exp Tumor Res. - 2003. - №37. - P. 1 - 24.

12. Brock T. G. Arachidonic acid is preferentially metabolized by cyclooxygenase-2 to prostacyclin and prostaglandin E2 /T. G. Brock, R. W. McNish, M. Peters - Golden //J. Biol. Chem. - 1999. - V. 274. -P . 11660 - 11666.

13. Burke C. Chemopreventiom of colorectal cancer: slow, steady progress /C. Burke, W. Bauer, B. Lasner //Clev. Clin. J. Med. - 2003. - №70 - P. 346 - 350.

14. Chan E. S. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases /E. S. Chan, B. N. Cronste-in //Arthritis Res. - 2002. - №4(4). - Р. 266 - 273.

15. Cronstein B. N. Cyclooxigenase-2-selective inhibitors: translating pharmacology into clinical utility //Cleve Clin. J. Med. - 2002. - V. 69. - P. 13 -19.

16. Cutolo M. Anti-inflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis /M. Cutolo, R. H. Straub //Ann Rheum Dis. - 2001. - V. 60. - Р. 729 -735.

17. Cyclooxygenase-2 (COX-2) - Independent Anti-carcinogenic Effects of Selective COX-2 Inhibitors /S. Grosch, T. Maier, S. Schiffmann, G. Geisslinger //J. N. Cancer Inst. - 2006. - №98(11). - Р. 736 - 747.

18. Enhanced cyclooxygenase-2 expression in sporadic and familial adenomatous polyposis of the human colon. /K. Khan, J. Masferrer, B. Woerner et al. //Scand. J. Gastroenterol. - 2001. - №36. - P. 865 - 869.

19. Gately S. W. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy /S. W. Gately, W. Li //Semin Oncol. - 2004. - №31, (Suppl 7). - P. 2 - 11.

20. Gately S. The contributions of cyclooxigenase-2 to tumor angiogenesis //Cancer Metastasis Rev. -2000 - V. 19. - №1 - 2. - Р. 19 - 27.

21. Harris R. Cyclooxygenase-2 (cox-2) and the inflammogenesis of cancer //Subcell Biochem. -2007. - V. 42. - Р. 3 - 126.

22. Hla T. Human cyclooxygenase-2 cDNA /T. Hla, K. Neilson //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1992. - V. 89. - Р. 7384 - 7388.

23. Increased cyclooxygenase-2 (COX-2) and P-glycoprotein-170 (MDR-1) expression is associated

with chemotherapy resistance and poor prognosis. Analysis in ovarian carcinoma patients with low and high survival /M. R. Raspollini, G. Amunni, A. Villa-nucci et al. //Int. J. Gynecol. Cancer. - 2005. - №15 (2). - P. 255 - 260.

24. Increased cyclooxygenase-2 expression is associated with chemotherapy resistance and poor survival in cervical cancer /G. Ferrandina, L. Lauriola, M. G. Distefano et al. //Journal of clinical jncology. -2002. - V. 20, Issue 4 (Februare). - P. 973 - 981.

25. Indomethacin sensitive suppressor-cell activity in head and neck cancer patients /H. J. Wahebo, T. Riley, D. Katz et al. //Cancer. - 1988. - V. 61. - C. 462 - 474.

26. Kim B. Indomethacin-enhanced immunotherapy of pulmonary metastases using IL-2-a and IFN-a /B. Kim, P. Warnaka //Surgery. - 1989. - 106. - C. 248

27. Koki A. Cancer control. - 2002. - V. 9(2). - P. 28 - 35.

28. Kriszbacher I. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease /I. Kriszbacher, M. Kop-pan, J. Bodis //N. Engl. J. Med. - 2005. - V. 353(4).

29. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cycl-ooxygenase-2 inhibitors for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review /A. Rostom, C. Dube, G. Lewin et al. //Ann. Intern. Med. - 2007.

- №146. - P. 376 - 389.

30. Ogino M. Indomethacin increases the cytotoxi-city of cis-platinum and 5-fluorouracil in the human uterine cervical cancer cell lines SKG-2 and HKUS by increasing the intracellular uptake of the agents /M. Ogino, S. Minoura //Int. J. Clin. Oncol. - 2001. - V. 6(2). - P. 84 - 89.

31. Patel V. A. Regulation of MDR-1 (P-glycopro-tein) by Cyclooxygenase-2 /V. A. Patel, M. J. Dunn, A. Sorokin //J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277. - Issue 41. - P. 38915 - 38920.

32. Pruthi R. A pilot study of use of the cyclooxy-genase-2 inhibitor celecoxib in recurrent prostate cancer after definitive radiation therapy or radical prostatectomy /R. Pruthi, J. Derksen, D. Moore // BJU Int. - 2004. - №93(3) - P. 275 - 278.

33. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase-2 in inflammation and pain /K. Seibart, Y. Zhang, K. Leahy et al. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1994. - V. 91. - P. 12013 -12017.

34. Rainsford K. Anti-inflammatory drugs in the 21st century //Subcell Biochem. - 2007. - P. 3 - 27.

35. Reversible membranous nephropathy associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs /M. G. Radford, K. E. Holley, J. P. Grande et al. //JAMA. - 1996. - V. 276. - P. 466.

36. Rose P. G. Locally advanced cervical carcinoma. The role of chemotheradiation //Semin Oncol. -1994. - V. 21(1). - P. 47 - 53.

37. Rose P. G. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer /P. G. Rose, B. N. Bundy //Engl. J. Med.

1999. - P. 340.

38. Specific inhibition of Cyclooxigenase-restores antitumor reactivity by altering the balance of IL-10 and IL-12 synthesis /M. Stolina, S. Sharma, Y. Lin et al. //The journal of immunology. - 2000. - V. 164. -P. 361 - 370.

39. Tumor angiogenesis correlates with survival in carcinoma of the cervix treated with radiotherapy / R. A. Cooper, D. P. Wilks, J. P. Logue et al. //Clin Cancer Res. - 1998. - №4. - P. 2795 - 2800.

40. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative meta-analysis /D. Henry, L. Lim, L. Garia Rodri-

quez et al. //Br. Med. J. - 1996. - №312. - P. 1563 - 1566.

41. Thun M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues /M. Thun, S. Henley, C. Patrono // J. Natl. Cancer. Inst. - 2002. - №94. - P. 252 -266.

42. Wolfe M. M. Risk factors associated with the development of gastroduodenal ulcers due to the use of NSAIDs //Int. J. Clin. Pract. Suppl. - 2003. -№135. - Р.32 - 37.

Поступила 12.05.09

Zh. A. Telguziyeva

APPLICATION OF INHIBITORS OF CYCLOOXYGENASE-2 IN ONCOLOGIC PRACTICE

Nowadays there is undoubtedly a theoretical substantiation of the application of the inhibitors of Cyclooxy-genase-2 as a preventive measure of development and progressing of the oncologic diseases. The tumorous cells express Cyclooxygenase-2 enzyme actively; and the synthesized prostaglandins play a great role at all stages of oncogenesis as their hyperproduction brakes the cellular apoptosis, strengthens the development of the growth factors and suppresses locally an activity of immunocompetent cells. Thus the overcoming of the negative influence of the prostaglandin Е2 by the suppression of the activity of the enzyme Cyclooxygenase-2 is an actual and promising scientific direction in the oncology.

Ж. А.ТелFозиева

ИНГИБИТОР ЦОГ-2 ОНКОЛОГИЯ ТЭЖ1РИБЕС1НДЕ ЦОЛДАНУЫ

K,a3ipri уакытта ЦОГ-2 фермент ингибиторларын колдану катерлi ¡актердщ басталуына жэне аскынуына ешкандай e3repic тудырмайды. Kатерлi ¡актш жасушалары аса жылдамдыкпен фермент ЦОГ-2 экспрессиясына ушырайды жэне осы кезде пайда болран простангландиндер жасуша апоптозыныч есуш токтатады, окшау иммунокомпетент клеткаларыныч ^шш азайтады. Баскаша айтканда, катерлi ¡с^рдН барлык басталу процесстерше эсер етедг ЦОГ-2 фермент ингибиторлары онкология тэжiрибесiнде кеч жэне жи колданура усынылады.

К. Ж. Мусулманбеков, Е. С. Шауенов, К. К. Раззаков

НОВООБРАЗОВАНИЯ СРЕДОСТЕНИЯ

Кафедра хирургии и онкологии ФПО и НПУ Карагандинской государственной медицинской академии, КГКП «Карагандинский областной онкологический диспансер»

Средостение - сложная анатомическая область, и новообразования в нем (опухоль и кисты) в структуре всех онкологических заболеваний составляют 3 - 7%.

В средостении встречаются до 100 различных форм новообразований, однако, по современным представлениям к истинным доброкачественным и злокачественным опухолям средостения относятся новообразования, источником развития которых являются ткани эмбриогенетиче-ски присущие средостению или абберантные, сместившиеся в медиастинальное пространство в процессе эмбриогенеза.

В средостении выделяют 3 отдела (передний, средний и задний) и 3 этажа (верхний, средний и нижний).

Соответственно отделам и этажам средостения отмечаются определенные преимуще-

ственные локализации большей части его новообразований. Замечено, что внутригрудной зоб чаще располагается в верхнем этаже средостения, особенно в переднем его отделе. Тимомы обнаруживаются в среднем, переднем средостении, перикардиальные кисты и липомы в нижнем переднем. Верхний этаж среднего отдела средостения является наиболее частой локализацией тератодермоидов. В среднем этаже среднего отдела средостения чаще всего обнаруживаются бронхогенные кисты. Наиболее частыми новообразованиями заднего отдела средостения на всем его протяжении являются нейрогенные опухоли.

Злокачественные и доброкачественные опухоли встречаются и диагностируются в соотношении 4:1. Опухоли средостения выявляют преимущественно в молодом и среднем возрасте, заболевают одинаково часто мужчины и женщины .

Наиболее унифицированной классификацией, позволяющей проводить клинико - морфологические параллели, является классификация З. В. Гольтберг и Лавниковой (1965) .

Классификация опухолей и кист средостения:

1. Опухоли вилочковой железы (10 - 20%).

2. Нейрогенные опухоли (15 - 25%).

3. Герминогенные опухоли (15 - 25%).

По клинической эффективности и частоте использования нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП, НПВС или НПВП) занимают одно из лидирующих мест. Это объясняется их способностью быстро останавливать воспалительный процесс, купировать болевой синдром, устранять отеки, воспаление, лихорадку. НПВП не содержат гормонов, не вызывают зависимости, привыкания, не приводят к развитию серьезных заболеваний. Но при длительном приеме у пациентов отмечались различные побочные реакции. Чтобы снизить риск развития осложнений были разработаны более современные селективные противовоспалительные препараты.

Механизм действия НПВП

НПВП воздействуют на циклооксигеназы (ЦОГ), подавляя их активность. ЦОГ – ключевые ферменты синтеза регуляторов обмена веществ, отвечают за выработку простаноидов, некоторые их которых поддерживают воспалительную реакцию и являются непосредственной причиной болевых ощущений.

• ЦОГ-1 – структурный, постоянно присутствующий в тканях здорового человека фермент, выполняет полезные, физиологически важные функции. Содержится в слизистой желудка, кишечника, в почках и других органах;

• ЦОГ-2 – синтезирующийся фермент, в нормальных условиях в большинстве тканей отсутствует, в небольших количествах обнаруживается лишь в почках, головном, спинном мозге, костной ткани, женских репродуктивных органах. При воспалении уровень ЦОГ-2 в организме и скорость синтеза простагландинов, относящихся к простаноидам, возрастают, что способствует боли и развитию воспалительного процесса.

НПВП, действуя одновременно на оба фермента, вызывают не только ожидаемый противовоспалительный эффект и устранение болевых ощущений, за счет ингибирования ЦОГ-2, но приводят и к нежелательным последствиям – осложнениям со стороны ЖКТ, системы кроветворения, задержке воды в организме, боли в ушах и прочее. Эти побочные эффекты возникают в результате блокирования ЦОГ-1 и снижения уровня вырабатываемых простагландинов не только в зоне воспаления, но и во всем организме.

Классификация НПВП

Классифицируют НПВП исходя из общности строения, химических свойств и фармакологического действия.

По химическому происхождению их традиционно подразделяют на кислотные – препараты, в основе которых лежит слабая органическая кислота, и некислотные – производные других соединений. К первой группе относят лекарства, являющиеся производными следующих кислот:

• салициловая – из нее получают быстро и полностью всасываемую из желудочно-кишечного тракта Ацетилсалициловую кислоту, широко известную как Аспирин;

• уксусная – представлена ее родственными соединениями, такими как Индометаци́н, Ацеклофенак, мощное обезболивающее , обладающий также противоопухолевым действием;

• пропионовая – ее производные Ибупрофен, Кетопрофен входят в список важнейших и жизненно необходимых лекарств;

• эноликовая – пиразолоны: Анальгин, Фенилбутазон и оксикамы: Лорноксикам, Теноксикам, избирательно подавляющий ЦОГ Мелоксикам.

К НПВП на основе некислотных производных: алканоны, сульфонамиды, сульфонанилиды, относят избирательно подавляющие фермент ЦОГ-2 препараты – Целекоксиб, Нимесулид.

Клиническое значение для человека имеет классификация именно по механизму действия, основанная на избирательности торможения активности ЦОГ.

Все НПВП делят на 2 группы:

1. Неселективные – препараты, подавляющие сразу оба типа фермента циклооксигеназы, что сопровождается серьезными побочными эффектами. В эту группу входит большинство лекарственных средств.
2. Селективные – современные противовоспалительные средства нестероидного характера, разработанные с целью повышения эффективности и уменьшения вызываемых негативных последствий за счет избирательности воздействия. Полной селективности добиться пока не удалось и вероятность развития побочных эффектов не исключается. Но минимально затрагивающие ЦОГ-1 препараты предпочтительнее, т.к. являются более безопасными. Их подразделяют на селективные – преимущественно блокирующие ЦОГ-2 лекарства, такие как , Нимесули́д и высокоселективные ингибиторы фермента ЦОГ-2 – коксибы: Целекокси́б, Эторикоксиб, Династат.

Особенности терапии

Благодаря универсальному спектру действия – способности НПВП оказывать одновременно обезболивающее, жаропонижающее действие, угнетать воспалительный процесс, минимизировать развитие негативных последствий, их широко применяют в клинической практике для симптоматической терапии.

Чаще всего НПВП назначают в следующих случаях:

• травмы, ушибы, послеоперационный период;

• неврологические расстройства;

• инфекционные заболевания;

• колика почечная и желчная (печеночная), кишечная непроходимость;

• злокачественные новообразования толстой кишки;

• температура свыше 38 градусов, менструальная, зубная боль, мигрень;

• в кардиологической практике, для лечения тромбоза, сосудистых нарушений, профилактики инсультов, инфарктов.

Противопоказания и побочные эффекты

В лечении противовоспалительными важен персональный подход, т.к. одно и то же средство вызывает разную реакцию в организме каждого человека.

С особой осторожностью и тщательным контролем следует подходить к лечению пожилых людей и людей с пороками сердца, болезнями крови, бронхиальной астмой, почечной или печеночной недостаточностью.

Подбор НПВП должен основываться на личном опыте врача или больного – на выявленной ранее индивидуальной непереносимости.

Несмотря на относительную безопасность большинства НПВП и их клиническую эффективность, существует ряд противопоказаний к применению, который также необходимо учитывать:

• наличие эрозии, язвенного поражения желудка, пищевода, двенадцатиперстной кишки;

• аллергическая реакция на отдельные компоненты медикамента;

• беременность, период грудного вскармливания.

Все НПВП хорошо всасываются, легко проникают в ткани, органы, очаг воспаления и синовиальную жидкость суставов, в ней концентрация лекарства сохраняется дольше всего. По продолжительности действия лекарственные средства разделяют на 2 категории:

1. Короткоживущие – период полувыведения не более 4-5 ч.
2. Длительноживущие – для потери половины фармакологического действия препарату понадобится 12 ч. и более.

Период выведения зависит от химического состава лекарства и скорости метаболизма – обмена веществ пациентов.

Начинать лечение целесообразно с наименее токсичных препаратов и минимальных доз. Если при постепенном повышении дозы, в пределах допустимости, в течение 7-10 дн. эффект не наблюдается, сменить на другой препарат.

Способность вещества быстро выводиться из организма и селективно ингибировать ферменты ЦОГ уменьшает риск развития нежелательных побочных реакций. Таковыми являются:

• нарушение мочеиспускания, протеинурия, снижение почечного кровотока, нарушение функции почек;

• снижение свертываемости крови в виде кровоточивости, синяков, в редких случаях сердечно-сосудистые осложнения;

• тошнота, диарея, затрудненное пищеварение, эрозии и язвы желудка, 12-перстной кишки;

• разнообразная кожная сыпь, зуд, отеки;

• повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, нарушение координации.

Не следует назначать НПВП лицам, чья профессиональная деятельность требует точности, быстроты реакции, повышенного внимания и координации движений.

Взаимодействия с другими препаратами

При проведении лечения важно также учитывать способность НПВП взаимодействовать между собой и с другими лекарственными средствами, особенно со следующими веществами:

• снижают эффективность мочегонных и гипотензивных препаратов, применяющихся при гипертонических заболеваниях;

• усиливают действие противодиабетических средств перорального приема, непрямых антикоагулянтов – противосвертывающих, активирующих разжижение крови;

• увеличивают токсичность дигоксина, назначаемого при сердечной недостаточности и аминогликозидов, являющихся бактерицидными антибиотиками;

• стероидные гормоны, успокоительные, препараты золота , иммунодепрессанты, наркотические анальгетики усиливают анальгезирующий и противовоспалительный эффект НПВП.

Для хорошего всасывания лекарственные средства нестероидного типа нуждаются в кислой среде. Пищевая сода усиливает всасывание. Уменьшение кислотности желудка же замедляет процесс всасывания. Этому способствует:

• прием пищи;

• Холестирамин;

Эффективность одновременного приема 2-х или более НПВП не доказана, кроме того, подобная фармакотерапия часто приводит к нежелательным последствиям и обратному эффекту.

Какие бывают формы выпуска

Для повышения эффективности использования и возможности выбора препарата для конкретного больного, исходя из обобщенной характеристики состояния его здоровья, вида и особенности течения заболевания, НПВП производят во всех лекарственных формах.

• капсулы или таблетки – обеспечивают быстрое всасывание и хорошую усвояемость действующего вещества;

• растворы для инъекций: внутримышечные, подкожные, – позволяют быстро достичь очага воспаления, исключив попадание в другие органы и минимизировав побочные эффекты;

• ректальные суппозитории – свечи не оказывают раздражающего действия на слизистую желудка и тонкий кишечник;

• кремы, гели, мази – используют при лечении суставов, для целенаправленного воздействия на очаг заболевания.

Наиболее популярные НПВП

К наиболее популярным, классическим препаратам для безрецептурного применения относят:

• Аспирин – обладает всеми, свойственными нестероидным противовоспалительным препаратам, свойствами. Входит в состав различных медикаментов, его применяет самостоятельно и в сочетании с другими лекарствами. Обнаружено, что он способствует лечению бесплодия, снижает риск развития рака. Вызывает повреждение слизистой желудка, кровоточивость.

• Парацетамол – для лечения простудных заболеваний, инфекций, как обезболивающее и жаропонижающее средство для детской аптечки. Не оказывает противовоспалительного действия. Малотоксичный, выводится почками за 1-4 ч.

• Ибупрофен – безопасное и хорошо изученное лекарственное средство с преобладающим анальгезирующим и жаропонижающим действием. По силе действия несколько проигрывает другим НПВП этой группы.

• Диклофенак – сильнодействующее противовоспалительное средство, анальгетик более длительного действия, с широкой областью применения – от хирургии и спортивной медицины, до онкологии, гинекологии и офтальмологии. Имеет низкую стоимость. При длительном приеме увеличивает риск инфаркта.

• Кетопрофен – оказывает болеутоляющий и жаропонижающий эффект, к концу 1-ой недели приема достигается и противовоспалительный. Используется при суставных болезнях, травмах и различного вида болевых синдромах.

  Мелбек) – обезболивает, снимает воспаление, жар, показан при артрите, остеоартрозе, менструальных болях. При высоких дозах и применении в течение длительного времени его избирательность снижается, что требует регулярного контроля врача. Является длительноживущим препаратом, что позволяет принимать его раз в сутки.

• Целекоксиб (Целебрекс , Дилакс) – благодаря противовоспалительной и анальгезирующей активности используется для лечения полипоза кишечника, заболеваний, связанных с поражением хрящевой ткани и мелких суставов, для уменьшения болезненности при менструациях. Препарат безвреден для органов пищеварения.

• Лорноксикам (Ксефокам, Ларфикс) – сильное противовоспалительное и противоревматическое средство, относится к оксикамам. При длительном приеме требуется регулярное наблюдение врача, т.к. НПВП способен оказывать влияние на слизистую ЖКТ, почечный кровоток, систему кроветворения, количество тромбоцитов в крови.

• Нимесулид (Найз, Месулид, Аулин) – недорогое, комплексно воздействующее на проблему лекарство. Обладает антиоксидантивными свойствами, снимает острую боль, в т.ч. посттравматическую, менструальную, мышечную и зубную, препятствует разрушению хрящевой ткани, улучшает подвижность. Назначается при системных заболеваниях соединительной ткани, бурсите коленного сустава , воспалении и дистрофии ткани сухожилия. Рецептура представлена разнообразными лекарственными формами.

Спектр показаний к применению широк, но важно помнить, что НПВП – селективные, а особенно неселективные, являясь незаменимым средством в лечении многих болезней, не исключают возможности развития различных осложнений и нежелательных реакций в организме. Длительное бесконтрольное применение препаратов недопустимо.

Фармакологические свойства и проблемы безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов — селективных и специфических ингибиторов циклооксигеназы-2

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Благодаря сочетанию болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного действия нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее часто применяемыми в мире лекарствами. Достаточно упомянуть, что их получают около 20% стационарных больных с различными заболеваниями внутренних органов и суставов. Эти препараты широко (около 2/3 всех случаев применения) используются для самолечения, что делает проблему их безопасности особенно актуальной. Поэтому не прекращаются исследования в области поиска новых, более безопасных НПВП, а также постмаркетинговый мониторинг побочных эффектов известных препаратов.

Осенью 2004 г. на мировом фармацевтическом рынке произошло неординарное событие — в связи с высокой частотой осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы компания MERCK & CO объявила о прекращении производства и продажи виокса (рофекоксиба). Этот недавно созданный представитель коксибов, новейшей группы НПВП — специфических ингибиторов циклооксигеназы второго типа (ЦОГ-2), применялся в основном для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита. Запрет распространяется на более чем 20 производителей генерических препаратов рофекоксиба. Следует отметить, что подобные случаи с НПВП, которые вообще характеризуются далеко не удовлетворительным соотношением риска и пользы, имели место и раньше, еще до появления специфических ингибиторов ЦОГ-2. Так, за 10 лет применения 18 НПВП были запрещены в связи с вызываемыми ими неожиданными или опасными осложнениями (Ransford K. D., цит. по ).

В последнее время на страницах профессиональных фармацевтических изданий опубликован ряд статей , в которых затронут вопрос безопасности применения рофекоксиба. Недавний инцидент с виоксом на фоне неослабевающего интереса к НПВП диктует необходимость еще раз вернуться к обсуждению фармакологических свойств этих препаратов, их побочных эффектов и связанных с ними проблем безопасности применения НПВП с акцентом на селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2.

По химическому строению НПВП являются неоднородной группой, включающей более 100 представителей . Большинство препаратов имеет кислотное строение. Среди них выделяют производные карбоновых кислот (арилкарбоновых, арилалкановых) и производные эноловых кислот (пиразолидиндионы и оксикамы). Значительно меньше некислотных НПВП, к числу которых относятся коксибы.

В основе механизма действия всех этих препаратов лежит представленное на рисунке торможение каскада арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента ЦОГ (в англоязычной литературе СОХ — cyclooxygenase), что ограничивает синтез простагландинов. Около столетия с момента появления первых НПВП потребовалось, чтобы установить этот механизм. Его открытие, сделанное в 1971 г. и удостоенное Нобелевской премии по физиологии и медицине, принадлежит группе британских исследователей под руководством J. Vane .

Согласно современным представлениям, ЦОГ (называется также простагландинсинтетаза, рН-эндопероксидсинтетаза) представляет собой полиферментный комплекс, включающий диоксигеназу, изомеразу, редуктазу и др. компоненты. ЦОГ является гемопротеином, находится в эндоплазматической сети вблизи мест высвобождения араходоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота образуется из фосфолипидов клеточных мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2. ЦОГ в присутствии молекулярного кислорода и ряда кофакторов катализирует две ключевые реакции в превращениях арахидоновой кислоты, приводящие к образованию циклических эндоперекисей. Первая из этих реакций — окисление с присоединением кислорода в положениях 9, 11 и 15 молекулы арахидоновой кислоты с образованием промежуточного соединения — простагландина G2. Вторая реакция — конверсия простагландина G2 в простагландин Н2, который является предшественником других типов простагландинов (Е, F), а также простациклина и тромбоксанов А2 и В2. Ряд простагландинов (особенно серии Е) относится к числу основных медиаторов и модуляторов воспалительных реакций — расстройств микроциркуляции, развития отека, повышенной болевой чувствительности, гипертермии. Тромбоксан, в пользу которого каскад арахидоновой кислоты функционирует в тромбоцитах, является мощным фактором их агрегации. Образующийся в сосудистой стенке простациклин, напротив, ослабляет агрегацию тромбоцитов и способствует расширению сосудов. Эффекты простагландинов усиливаются свободными радикалами «гидрокси»-типа, которые образуются при ферментативном окислении арахидоновой кислоты и повреждают клеточные мембраны, способствуют высвобождению агрессивных лизосомальных ферментов.

Таблица 1. Характеристика изоформ циклооксигеназы (по Г. Я.Шварцу, Р. Д.Сюбаеву, 2000 )

Показатели сравнения Изоформы циклооксигеназы ЦОГ-1 ЦОГ-2 Условия синтеза конститутивная изоформа индуцибельная изоформа Регуляция общая местная Тканевая экспрессия тромбоциты, эндотелий, почки, желудок и др. активированные моноциты, фибробласты, клетки синовиальной оболочки суставов, предстательная железа, мозг и др. Предполагаемая роль синтез простагландинов, регулирующих микроциркуляцию, функции почек, желудка, синтез простагландинов, участвующих в механизмах воспаления, деления клеток Факторы, стимулирующие образование изоформы физиологические воспалительные Кратность повышения синтеза под влиянием стимулирующих факторов в 2–4 раза в 10–80 раз Кодирующие гены 22 kb + 11 аминокислотных остатков (экзонов) 8,3 kb + 10 аминокислотных остатков (экзонов) Молекулярная масса 70 kD 70 kD (гомология с ЦОГ-1 — 60%) Локализация фермента в клетке цитоплазма околоядерная область

С позиций патогенеза воспаления, механизмов действия и побочных эффектов НПВП принципиально важно, что ЦОГ существует в виде как минимум двух изоформ* — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Их роль в превращениях арахидоновой кислоты в нормальных и патологических условиях различна. Обобщенные данные об этих изоформах ЦОГ представлены в табл. 1. ЦОГ-1 является конститутивным ферментом, т. е. синтезируется под влиянием физиологических стимулов и присутствует в клетках постоянно. ЦОГ-1 катализирует синтез простагландинов, простациклина и тромбоксана, которые регулируют тонус сосудов и интенсивность микроциркуляции, деление клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, выделительную функцию почек и др.

* В последнее время появляются данные о третьей изоформе рассматриваемого фермента — ЦОГ-3, которая обнаружена в ЦНС и рассматривается как мишень действия анальгетика-антипиретика парацетамола; этим объясняется отсутствие у него противовоспалительных свойств и нетипичность гастропатий как проявлений побочного действия.

С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли простагландинов в основном и связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта. Они обусловлены устранением гастропротекторной функции простагландина Е, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки пищеварительного тракта, ухудшением микроциркуляции в ней. Терминологически эти побочные эффекты обозначают как НПВП-гастропатии, проявления гастротоксического действия, хотя касаются они не только желудка; иногда применяются термины «раздражающее действие», «ульцерогенное действие» (от лат. ulcus — язва). Клинические проявления — боли, дискомфорт, жжение в области эпигастрия, диспепсия. Наиболее серьезны эрозии и язвы, кровотечения и перфорации, которые могут возникать не только в желудке, но и в пищеводе, двенадцатиперстной кишке и даже нижних отделах кишечника. Особенно вероятны эти побочные эффекты в пожилом возрасте. Их опасность связана и с тем, что кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта могут возникать без каких-либо предвестников. Гастротоксическое действие дозозависимо: его риск при использовании высоких доз НПВП повышается в 8 раз . Однако в многочисленных сравнительных исследованиях риска этих побочных эффектов получены сильно различающиеся разультаты. Так, для пироксикама показатель риска колеблется от 6,4 до 19,1%, а для диклофенака — от 7,9 до 23,4% .

Для уменьшения риска гастропатий, особенно при длительном применении НПВП, рекомендуется сочетать их с аналогом эндогенного простагландина Е — мизопростолом (сайтотеком), принимаемым по 200 мг 2–4 раза в сутки. Снижению риска эзофагита способствует сохранение вертикального положения тела хотя бы полчаса после приема прапарата.

В механизме кровотечений, вызываемых НПВП, играет роль снижение количества тромбоцитов (влияние на костный мозг) и их агрегационной способности (подавление синтеза тромбоксана); в случае применения салицилатов возможно и нарушение синтеза факторов свертывания в печени.

Задержка натрия и воды, отеки, повышение артериального давления объясняется нарушениями почечного кровотока и функций почечного эпителия в связи с нарушением синтеза простагландинов в условиях ингибирования ЦОГ-1. Но возможно и прямое нефротоксическое действие, приводящее к развитию интерстициального нефрита.

Менее отчетливо прослеживается связь с антипростагландиновым действием для таких побочных эффектов НПВП, как гепатотоксичность, нейротоксичность (асептический менингит, особенно у больных с системной красной волчанкой, экстрапирамидные реакции, депрессия, психозы, снижение слуха), нарушения зрения, кожные реакции, дискразии крови. Что касается бронхоспазма, то так называемая «аспириновая астма», по-видимому, обусловлена как антигенными свойствами НПВП с феноменом перекрестной чувствительности, так и прекращением циклооксигеназного пути утилизации арахидоновой кислоты с более полным ее использованием в липооксигеназном пути, ведущем к синтезу лейкотриенов, вызывающих бронхиальную обструкцию. Чаще бронхиальная обструкция как проявление побочного действия НПВП встречается у лиц с бронхиальной астмой, крапивницей, полипозом носа, синуситами.

Кроме угнетения каскада арахидоновой кислоты и торможения синтеза простагландинов, в сложный механизм действия различных НПВП вовлечены и другие звенья. Так, нимесулид тормозит свободно-радикальные процессы, уменьшая образование супероксидных анионов путем ингибирования транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа, ингибирует синтез фактора агрегации тромбоцитов, лейкотриенов, ослабляет гиперальгезию, индуцированную брадикинином, фактором некроза опухолей, снижает активность таких ферментов, как эластаза, коллагеназа, препятствует апоптозу клеток хрящевой ткани, уменьшает высвобождение гистамина из тучных клеток и из базофилов, усиливает рецепцию глюкокортикоидов . Влияние на метаболизм кининов, биогенных аминов, торможение свободно-радикальных процессов, иммунных реакций и высвобождения лизосомальных ферментов присуще также многим другим НПВП.

Однако именно антипростагландиновая активность НПВП имеет ведущее значение в механизмах их противовоспалительного, жаропонижающего, болеутоляющего действия, а также важнейших побочных эффектов.

В отличие от ЦОГ-1, в здоровом организме ЦОГ-2 присутствует в очень малых количествах. Ее синтез происходит в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, фибробластах под действием факторов, которые активируются в условиях воспаления: цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухолей), свободных радикалов кислорода, липополисахаридов, активатора тканевого плазминогена, митогенных факторов и др. Именно ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании так называемых «провоспалительных» простагландинов, поэтому с ее торможением в основном связано терапевтическое действие НПВП. Привлекательная идея избирательного подавления этой изоформы ЦОГ и прицельного торможения синтеза простагландинов в очаге воспаления с минимизацией побочных эффектов нашла свое воплощение в создании селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2.

НПВП способны ингибировать обе формы ЦОГ, но имеются значительные количественные различия в угнетающем влиянии этих лекарственных препаратов на каждую изоформу фермента. Такие препараты, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, пироксикам значительно ингибируют ЦОГ-1. Коэффициент селективности этих препаратов, определяемый как IC50ЦОГ-1/IC50ЦОГ-2, при использовании различных методов анализа превышает 1, достигая для отдельных препаратов 100 и более. Этим, очевидно, и объясняется высокая частота побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. Не случайно уже на этапе доклинических исследований тест на ульцерогенное действие, которое коррелирует с выраженностью противовоспалительного эффекта НПВП, позволяет оценить наличие или отсутствие избирательности влияния исследуемого вещества на ЦОГ-2 .

Для избирательных ингибиторов ЦОГ-2 мелоксикама (мовалис) и нимесулида (нимесил, месулид, найз, новолид, флолид, апонил) коэффициент селективности составляет 0,15–0,2. Однако при повышении дозы избирательность действия на ЦОГ-2 ослабляется. Представители коксибов, первым из которых является целекоксиб (целебрекс, целекоксиб-Авант, ранселекс), проявляют еще более высокую избирательность в отношении ЦОГ-2, причем она сохраняется в широком диапазоне доз. Поэтому иногда эти препараты обозначают как специфические ингибиторы ЦОГ-2. У рофекоксиба селективность ингибирования ЦОГ-2 на два порядка выше, чем у целекоксиба. Однако, превосходя другие НПВП по безопасности для желудочно-кишечного тракта, рофекоксиб, как показано еще пять лет назад в исследовании VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), при длительном клиническом применении значительно повышает частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению с напроксеном — соответственно 0,5% и 0,1% случаев . Впоследствии были получены также данные о том, что он повышает риск цереброваскулярных тромбозов — 0,48%, тогда как частота тромбоэмболических осложнений со стороны сердца (0,14%) зарегистрирована практически на том же уровне, что и для мелоксикама и целекоксиба (0,16%) и даже для плацебо . Рофекоксиб более выраженно влияет на артериальное давление, чем целекоксиб .

Все это диктует целесообразность обобщить данные об известных побочных эффектах и связанных с ними проблемах безопасности избирательных и специфических ингибиторов ЦОГ-2. Использованы данные справочных изданий , периодической печати и диссертационных работ. Результаты представлены в таблице 2. Нужно подчеркнуть, что побочное действие этих препаратов в целом проявляется значительно реже, чем при использовании неселективных НПВП. Частота побочных эффектов, вызываемых нимесулидом, колеблется от 6,8% до 8,7%, в том числе серьезные побочные эффекты, требующие отмены препарата, регистрируются в 0,2% случаев . При лечении целекоксибом побочные эффекты встречаются примерно в 7% случаев, т.е. на 1% чаще, чем в группе плацебо. Урежение побочных эффектов особенно касается желудочно-кишечного тракта. Так, согласно данным исследований, недавно выполненных в Украине О. Н. Залиской , нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании целекоксиба встречаются в 11,25% случаев, в том числе язва — в 1,64% случаев. Это значительно реже, чем при лечении диклофенаком, когда общая частота желудочно-кишечных нарушений составляет 23,43%, в том числе язвенного поражения — 5,89%.

Таблица 2. Побочные эффекты селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2

Система, орган Проявления побочного действия Препараты Мелоксикам Нимесулид Целекоксиб Рофекоксиб Желудочно-кишечный тракт Тошнота + + + + Рвота + + + + Отрыжка + + Боль в животе + + + + Диарея + + + + Запор + + Метеоризм + + + Изжога, эзофагит + + + + Язва желудка, ДПК* + + + Кровотечения + + + Перфорация кишечника + + + Стоматит + + + Ухудшение печеночных проб + + + + Органы дыхания Бронхообструкция + + Отек легких + Фарингит, ринит + Нервная система и органы чувств Галлюцинации + Депрессия + + Рассеянность + Головокружение + + + + Атаксия + Нарушения сна + + + + Головная боль + + + Шум в ушах + + Нарушения вкуса + Сердечно-сосудистая система Повышение АД + + + + Снижение АД + Тахикардия + + Брадикардия + Приливы крови + Отеки + + + + Коронарный тромбоз + 0,16%# + 0,16%# + 0,14%# Тромбоз сосудов головного мозга + 0,27%# + 0,39%# + 0,48%# Тромбоз периферических вен + 0,10%# + 0,10%# +0,05%# Кроветворная система Тромбоцитопения + + + Лейкопения + + + Анемия + + + Почки, мочевыводящие пути Повышение уровня креатинина и/или мочевины крови + + Острая почечная недостаточность + + + Олигурия + Гематурия + Задержка жидкости в организме + + Учащенное мочеиспускание + Инфекции мочевыводящих путей + Кожа Фотосенсибилизация + + Буллезная сыпь + Петехии + Эритематозная сыпь + + Изменение цвета кожи + (гель) Шелушение + (гель) Потливость + Алопеция + Аллергические реакции Анафилактоидные реакции + Кожный зуд + + + + Сосудистый отек + + Крапивница + + + + Синдром Стивенса-Джонсона + Синдром Лайелла + Общие реакции Астения + Лихорадка +

Примечание. * ДПК — двенадцатиперстная кишка; # — частота встречаемости побочного эффекта по .

Необходимо отметить, что такой побочный эффект нимесулида, как нефротоксичность, зарегистрирован у новорожденных, матери которых принимали препарат во время беременности. Речь идет о внутриутробном развитии почечной недостаточности, риск которой возрастает при генетической предрасположенности .

Обращают на себя внимание аллергические реакции, в том числе единичные случаи анафилактоидных реакций. Возможна перекрестная аллергия. В 22% случаев пациенты, у которых целекоксиб вызывал аллергические реакции, имели в анамнезе аллергические реакции на серу . Этот факт важен в том отношении, что в химической структуре целекоксиба (как, впрочем, и нимесулида, мелоксикама) имеется серосодержащая группа.

Следовательно, в случаях непереносимости серосодержащих лекарственных препаратов следует воздерживаться от назначения рассматриваемых НПВП.

Не снимается с повестки дня вопрос о том, являются ли сердечно-сосудистые побочные эффекты тромбоэмболического происхождения особенностью действия рофекоксиба и/или его метаболитов или это класс-специфическое побочное действие коксибов. В качестве причины этих осложнений рассматривается угнетение синтеза простациклина в эндотелии, тогда как продукция тромбоксана не снижается и возникает дисбаланс в системе простациклин-тромбоксан: преобладают тромбоксан-зависимые процессы, ведущие к повышенному тромбообразованию . Авторы данного исследования считают тромбозы побочным действием, характерным для всех коксибов. Однако в другом недавнем ретроспективном исследовании , посвященном риску развития острого инфаркта миокарда у пожилых пациентов, получавших коксибы (включая рофекоксиб), напроксен и другие НПВП (более 33 тысяч человек), не установлена повышенная опасность этого осложнения. Выше уже отмечалось, что, как показано в исследовании , с приемом рофекоксиба связана повышенная частота цереброваскулярных тромбозов, тогда как тромбозы другой локализации встречаются не чаще, чем при лечении целекоксибом. Эти различия не удивительны, поскольку на результаты влияет огромное количество факторов. Тем не менее, несмотря на статистические расхождения вероятности риска тромботических осложнений при лечении различными специфическими ингибиторами ЦОГ-2, можно считать целесообразным воздерживаться от применения этих препаратов, в том числе целекоксиба, у пациентов, склонных к тромбозам, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения. Будущее покажет, насколько сказанное относится к новейшим коксибам, только появляющимся на фармацевтическим рынке, среди которых эторикоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб.

В доступных источниках информации не обнаружено сведений о повышенном риске тромботических осложнений при использовании нимесулида. Более того, в перечне показаний к его применению фигурирует тромбофлебит. Однако с учетом способности нимесулида стимулировать синтез ингибитора активатора плазминогена можно предполагать, что препараты нимесулида могут тормозить фибринолиз, препятствуя разрушению тромбов. В каждом конкретном случае конечный результат влияния рассматриваемых препаратов на тромбообразование будет зависеть от баланса между свертывающей и противосвертывающей системами. Очевидно, помочь в решении вопроса о возможности их применения может коагулологический контроль.

Обсуждаемая проблема безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 имеет еще один аспект. Анализ публикаций показывает, что, как и в случаях со многими другими лекарственными препаратами, в справочной литературе приводится неоднозначная, неодинаково полная информация о побочных эффектах НПВП, содержащих одну и ту же субстанцию и выпускаемых различными фармацевтическими фирмами под разными названиями, о противопоказаниях к их применению. Не умаляя значение биофармацевтических факторов, необходимо все же отметить, что в результате подобной подачи информации как у фармацевтических и медицинских работников, так и у пациентов может сложиться впечатление о принципиальных, качественных отличиях безопасности таких препаратов. Подобные расхождения имеются, например, для таких препаратов нимесулида, как нимесил и найз. Из описания видно, что побочное действие найза ограничивается головной болью, головокружением, изжогой, тошнотой, болями в эпигастрии, аллергическими реакциями (кожной сыпью). Закономерен вопрос: означает ли это, что при лечении найзом полностью отсутствует риск сонливости, тромбоцитопении, дегтеобразного стула, мелены, петехий, пурпуры, тяжелых аллергических реакций (синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона), олигурии, задержки жидкости, которые приведены в перечне нечасто встречающихся побочных эффектов нимесила ? С учетом того, что большинство этих эффектов обусловлено механизмом действия нимесулида, а с ними, в свою очередь, связан выбор противопоказаний, представляется правильным следующий ответ: не означает.

Кроме того, имеются расхождения и в определении противопоказаний. Например, для нимесила указаны такие противопоказания, как беременность и лактация (в случае применения необходимо прекратить грудное вскармливание), а для месулида — только третий триместр беременности; о возможности использования препарата кормящими женщинами указания отсутствуют. Что касается времени приема препаратов относительно приема пищи, то нимесулид в общей статье , флолид, апонил и большинство других препаратов обоснованно рекомендуют принимать после еды. Особенно важно это при длительном применении, причем не только в связи с уменьшением риска раздражающего действия на желудок, но и в связи со способностью нимесулида тормозить секрецию соляной кислоты за счет антигистаминных свойств , что может ухудшать пищеварение. Однако в отношении пероральных форм найза имеются рекомендации принимать до еды (при дискомфорте в области желудка — после еды), в отношении нимулида — также до еды, запивая водой.

По-видимому, в современных условиях при составлении справочной литературы необходимо более тщательно отбирать сведения, характеризующие безопасность отдельных препаратов, давать перекрестные ссылки, учитывать всю совокупность имеющихся данных и о готовом препарате, и о его действующих веществах. В этом заключается один из резервов улучшения качества информационного обеспечения фармакотерапии и повышения ее безопасности.

Рассмотрим особенности применения отдельных селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 на основе обобщения имеющейся в литературе информации.

Мелоксикам (Мовалис, Boeringer Ingelheim).

Химически представляет собой 4–гидрокси–2–метил–N–(5–метил–2–тиазолил)–2Н–1,2–бензотиазин–3–карбоксамид 1,1–диоксид. Препарат группы оксикамов, избирательный ингибитор ЦОГ-2. Применяется преимущественно при ревматоидном артрите, остеоартрите, артрозе, анкилозирующем спондилите.

Рекомендуемая дозировка — внутрь (в таблетках во время еды, не разжевывая, запивая водой) или ректально (в суппозиториях) по 7,5–15 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза 15 мг. При повышенном риске возникновения побочных эффектов, в условиях нарушения выделительной функции почек доза составляет 7,5 мг.

Признаки передозировки. Усиление проявлений побочных эффектов.

Противопоказания. Гиперчувствительность, в том числе к другим НПВП, в том числе в анамнезе; язва желудка в стадии обострения; тяжелая печеночная и почечная недостаточность; беременность; кормление грудью; возраст до 15 лет.

Другие НПВП повышают риск ульцерогенного действия и желудочно-кишечных кровотечений, поэтому комбинации с ними следует считать нерациональными. Вероятность геморрагий увеличивается при сочетании с антикоагулянтами прямого и непрямого действия, антиагрегантами, фибринолитиками. Мелоксикам повышает уровень лития в крови, усиливает гемотоксичность метотрексата. Возможно ослабление эффекта гипотензивных препаратов.

Нимесулид (Месулид, Sanofi-Synthelabo; Нимесил, Berlin-Chemie / Menarini Group; Флолид, Italfarmaco; Найз, Dr.Reddy’s Laboratories; Новолид, Micro Labs; Апонил, Medochemie Ltd).

Химически представляет собой N-(4-Нитро-2-феноксифенил)-метансульфонамид. Избирательный ингибитор ЦОГ-2. Применяется при ревматоидном артрите, остеоартрите, остеоартрозе, тендините, бурсите, миозите, болевом синдроме и воспалительных процессах (в т.ч. при травмах опорно-двигательного аппарата, в послеоперационном периоде, гинекологических и инфекционно-воспалительных заболеваниях), тромбофлебите, воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, лихорадке различного генеза.

Рекомендуемая дозировка — внутрь (в таблетках, диспергируемых таблетках, суспензии, растворе, приготовляемом ex tempore из гранулята) взрослым в большинстве случаев по 100 мг (от 50 мг при дисменорее до 200 мг при выраженном болевом синдроме) 2 раза в сутки, детям 1,5 мг/кг 2–3 раза в сутки после еды; накожно (гель) — столбик длиной 3 см, тонким слоем на чистую и сухую кожу в области пораженного участка 2–3 раза в день не более 10 дней.

Признаки передозировки. Усиление выраженности побочных эффектов. Для лечения применяется промывание желудка, назначаются адсорбенты.

Противопоказания. Гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, выраженные нарушения функций печени и почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), беременность, лактация (при необходимости приема препарата грудное вскармливание должно быть прекращено).

Предостережения. В связи с возможной сонливостью, иногда вызываемой препаратами нимесулида, следует предупреждать пациента об ограничениях, связанных с вождением автомобиля и выполнением других видов деятельности, требующей высокой концентрации внимания. Кроме того, нужно соблюдать осторожность при назначении нимесулида пациентам с повышенным артериальным давлением и другой сердечно-сосудистой патологией, поскольку возможна задержка жидкости, а также пациентам с сахарным диабетом II типа, системной красной волчанкой. В случае появления любых нарушений зрения необходима немедленная отмена нимесулида и консультация окулиста. Гель нимесулида нельзя применять под воздухонепроницаемые повязки, нельзя допускать его попадание в глаза.

Лекарственные взаимодействия. Нимесулид способен усиливать эффекты (в том числе токсические) многих лекарственных средств, поскольку вытесняет другие соединения из мест связывания с белками плазмы крови и повышает их свободную фракцию в крови. По этой причине необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов лития, дигоксина, фенитоина, антимикробных сульфаниламидных препаратов, диуретиков, гипотензивных и пероральных противодиабетических средств, метотрексата, циклоспорина, а также других НПВП (последнюю комбинацию многие авторы справедливо считают опасной). В связи с частичной способностью к ингибированию ЦОГ-1 не исключено снижение эффективности гипотензивных препаратов.

Целекоксиб (Целебрекс, Pharmacia; Целекоксиб-Авант, Seda Pharma, ООО Авант; Ранселекс, Ranbaxy).

Химически представляет собой 4--бензилсульфонамид. Показаниями к применению являются остеоартрит, ревматоидный артрит. Обсуждаются перспективы применения препарата и по нетрадиционным для НПВП показаниям — для профилактики рака толстой кишки у пациентов группы риска и для предупреждения рецидивов опухоли, для повышения эффективности химиотерапии рака легких, для предупреждения преждевременных родов. Подробно эти аспекты рассмотрены в публикации .

Признаки передозировки. Усиление выраженности побочных эффектов.

Противопоказания. Повышенная чувствительность, в том числе к другим НПВП, к сульфаниламидам и другим серосодержащим соединениям, беременность, кормление грудью. В связи с недостаточной изученностью безопасности не следует назначать детям.

Предостережение. Лицам пожилого возраста, ослабленным больным следует назначать целекоксиб в наименьших эффективных дозах короткими курсами .

Лекарственные взаимодействия. Усиливается действие непрямых антикоагулянтов, в том числе варфарина, что повышает риск кровотечений. Следует избегать сочетания с другими НПВП, в том числе с ацетилсалициловой кислотой, а также с глюкокортикоидами. Нерациональны комбинации с препаратами, ингибирующими цитохром Р450. Что касается возможного снижения эффективности гипотензивных препаратов, то у целекоксиба, по данным , эта способность выражена незначительно.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что для повышения безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 необходимо тщательно оценивать соотношение возможной пользы и риска побочных эффектов, учитывать противопоказания и соблюдать особую осторожность при решении вопроса о назначении этих препаратов пациентам с патологией сердечно-сосудистой системы и почек.

Литература

1. Астахова А. В. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): спектр побочных реакций // Безопасность лекарств.— 2000.— № 1.— С. 26–30.
2. Барсукова Е. Эффективность и безопасность современных НПВС // Еженедельник «Аптека».— 2004.— № 46 (467).— С. 7.
3. Заліська О. М. Теоретичні основи та практичне використання фармакоекономіки в Україні: автореф. дис. … докт. фарм. наук.— Львів, 2004.— 33 с.
4. Компендиум 2003 — лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова.— К., 2001–2003.
5. Насонов Е. Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные // Российский медицинский журнал.— 2001.— Т. 9, № 15.
6. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств.— М., 2000–2002.
7. Свинцицкий А. С., Пузанова О. Г. Отдельные клинические аспекты применения НПВП // Провизор.— 2004.— № 23.
8. Справочник Видаль.— М., 2000–2004.
9. Трофимов М. Коксибы — революция или эволюция? // Провизор.— 2004.— № 10.
10. Целекоксиб (целебрекс): спектр побочных реакций // Безопасность лекарств.— 2000.— № 2.— С. 16–18.
11. Шварц Г. Я., Сюбаев Р. Д. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.— М., 2000.— С. 234–241.
12. Benini D., Fanos V., Cuzzolin L., Tato L. In utero exposure to nonsteroidal antiinflommatory drugs: neonatal renal failure // Pediatr. Nephrol.— 2003.— Nov. 25.
13. Bombardier C., Lane L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid artritis // New Engl. J. Med.— 2000.— Vol. 343.— P. 1520–1528.
14. Layton D. et al. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using Prescription-Event Monitoring (PEM) data // Reumatology (Oxford).— 2003.— Vol. 42, № 11.— P. 1354–1364.
15. Mamdani M. et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarction in the elderly // Arch. Intern. Med.— 2003.— Vol. 163, № 4.— P. 481–486.
16. Mukherjee D., Nissen S. E., Topol E. L. Risk of cardiovascular events associated with selecive COX2 inhibitors // JAMA.— 2001.— Vol. 286.— P. 954–959/
17. Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature.— 1971.— Vol. 231.— P. 232–253.
18. Whelton A. et al. Renal safety and tolerability of celecoxib, a novel COX-2 inhibitor // Am. J.Ther.— 2000.— Vol. 7.— P. 159–175.
19. Whelton A., Fort J. G., Puma J. A. et al. Cyclooxygenase-2 specific inhibitors and cardiorenal functions: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoartritis patients // Ibid.— 2001.— Vol. 8.— P. 85–89.

Артрит – это воспаление суставов. В его лечении важное место занимают противовоспалительные нестероидные средства (сокр. НПВС, или НПВП). Они позволяют облегчить боль, снижают активность воспаления. Эти препараты применяются в стандартном . Их не рассматривают как основные, поскольку НПВС влияют только на симптоматику болезни, не воздействуя на аутоиммунные механизмы воспаления.

Противовоспалительные препараты при артрите: ЦОГ 1 и ЦОГ 2

НПВС относятся к ненаркотическим анальгетикам. Они оказывают противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффект. Последние два развиваются через несколько часов, а первый требует больше времени и стойкий результат появляется через 2-3 месяца. Действие НПВС основано на том, что они угнетают (ингибируют) фермент циклооксигеназу (ЦОГ), тем самым уменьшая активность воспалительного процесса и боль.

Общие сведения об ингибиторах циклооксигеназы

Препараты накапливаются в очаге воспаления, максимальной концентрации в крови достигают через 2 часа после приема. Распадаются в печени, по большей части выводятся с почками и очень мало с желчью. Кроме снятия боли, жара и воспаления, НПВС оказывают десенсибилизирующий, антиагрегационный и противодиарейный эффекты.

Полезно знать! Способность проникать в синовиальную жидкость выше всего у оксикамов (Пироксикам, Теноксикам, Мелоксикам) и производных индолуксксной кислоты (Индометацин).

Кроме этих химических групп существуют салицилаты, пиразолидины, производные пропионовой и фенилуксусной кислоты и другие виды НПВП.

Основные побочные эффекты (начиная с самых частых):

• разрушение слизистой оболочки желудка (язвенная болезнь, эрозии, кровотечения);
• отечность – чаще вызывают Бутадион и Индометацин;
• «аспириновая» астма;
• повышенная кровоточивость сосудов (геморрагический синдром) – в основном этот эффект вызывает Аспирин, но также могут Индометацин, Диклофенак, Ибупрофен.

Менее распространены токсичное влияние на почки и печень, анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, бессонница и прочие. На последнем триместре нестероидные лекарства способны угнетать родовую деятельность, так как ослабляют сокращение матки.

Фермент циклооксигеназа играет одну из основных ролей в развитии воспалительного процесса. Он участвует в синтезе медиаторов воспаления – простагландинов и других, – и имеет две формы – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Первая принимает участие в работе защитных клеток, вторая – непосредственно в процессе воспаления.

НПВП делятся на две большие группы – одна больше воздействует (ингибирует, блокирует) на ЦОГ-1, а вторая на ЦОГ-2. Эти препараты отличаются как по эффективности, так и по степени риска побочных эффектов.

Что такое блокаторы ЦОГ-1: как действуют

Ингибиторы ЦОГ-1 также называются неселективными. Они подавляют оба фермента, но в большей степени циклооксигеназу-1. Из-за этого значительно снижается иммунная защита и слизистая желудка повреждается – развиваются язвы. Примеры блокаторов ЦОГ-1:

• Аспирин;
• Ибупрофен;
• Диклофенак;
• Кеторолак;
• Пироксикам;
• Напроксен;
• Сулиндак;
• Индометацин;
• Кетопрофен.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2: что это, особенности

При воспалении и в частности при необходимо, чтобы больше подавлялся фермент ЦОГ-2. Это не только повышает эффективность лечения, но и снижает риск разрушения слизистой желудочно-кишечного тракта. Поэтому НПВС, которые избирательно воздействуют на вторую циклооксигеназу, действуют лучше и более безопасны. Их еще называют селективными НПВС. Примеры препаратов:

• Мелоксикам;
• Нимесулид;
• Целекоксиб;
• Этодолак;
• Рофекоксиб.

Многие НПВС отпускаются без рецепта врача, но консультация и назначение доктора обязательны. Ведь у каждого пациента могут быть те или иные противопоказания к приему НПВС.

Самые сильные НПВП при ревматоидном артрите

При обострении ревматоидного артрита боль бывает невыносимой, а отечность мягких тканей вокруг сустава сильной. Симптоматическое лечение при этом должно быть эффективным. Какие же НПВП действуют лучше всего и обладают сильным анальгетическим и противовоспалительным эффектом?

Самым выраженным действием в плане обезболивания отличаются Кеторолак и Кетопрофен. После них идет Диклофенак, Индометацин и Флурбипрофен. Наиболее яркий противовоспалительный эффект оказывают Индометацин, Флурбипрофен, Диклофенак и Пироксикам. Вслед за ними стоят Кетопрофен и Напроксен.

Формы выпуска

Нестероидные препараты от боли и воспаления выпускаются в капсулах, таблетках, растворах для инъекций, в виде местных и наружных средств (мази, кремы, гели, ректальные суппозитории). Также можно встретить лекарство в форме порошка для приготовления растворов для приема внутрь или готовых суспензий, например, Нимесил (Нимесулид), Мовалис.

Противовоспалительные таблетки

Из НПВС для перорального приема предпочтительны селективные блокаторы ЦОГ-2. Они избирательно действуют на циклооксигеназу-2, не подрывают местный иммунитет и приносят меньше вреда желудочно-кишечному тракту. Примеры таких средств в капсулах и таблетках:

• Мелоксикам (Мовалис, Мелбек, Мелокс);
• Этодолак (Этол);
• Нимесулид (Нимулид, Нимесил).

Многие пероральные НПВП выпускаются также в виде порошков и суспензий для приема внутрь (Аэртал, Брустан, Вольтарен рапид, Максиколд, Мовалис).

Растворы для инъекций

Уколы в отличие от капсул, суспензий и таблеток обеспечивают почти мгновенное проникновение лекарственного средства в кровоток. Их назначают, когда нужно добиться быстрого кратковременного обезболивания и снятия воспаления, а также при противопоказаниях к приему пероральных средств, например, при язве желудка.

Наиболее известные препараты НПВС в растворах для инъекций:

• Мелоксикам (Амелотекс, Артрозан, Би-ксикам, Мелоквитис, Генитрон, Мелбек, Месипол);
• Кетопрофен (Аркетал ромфарм, Артрозилен, Артрум, Фламакс);
• Диклофенак (Вольтарен, Диклак, Диклоген, Наклофен).

Наружные средства

Нестероидные мази и гели используются в качестве вспомогательных средств и дополняют системные препараты (уколы, таблетки). Назовем самые популярные:

• Диклофенак – мазь или гель наносят 2-4 раза в сутки тонким слоем на пораженную область. Также средство выпускается в форме спрея и трансдермального пластыря. Мази с содержанием диклофенака могут иметь другие торговые названия – Вольтарен, Диклак, Наклофен, Олфен, Ортофен.
• Ибупрофен – больное место смазывают до 4 раз в день, при этом интервал между нанесениями не должен быть менее 4 часов. Данное действующее вещество также есть в кремах Дип Рилиф (дополнительно присутствует ментол), Долгит.
• Индометацин – при местном использовании эффективно устраняет боль, отечность и покраснение. Также хорошо помогает снизить утреннюю скованность в суставах. Препараты аналоги для наружного применения: Троксиметацин, Индовазин (кроме индометацина содержат троксерутин).

Примеры других мазей для симптоматического лечения артрита:

• Кетопрофен (Артрозилен, Артрум, Быструмгель, Валусал, Кетонал, Феброфид, Фастум);
• Нимесулид (Найз, Нимулид, Сулайдин);
• Пироксикам (Финалгель).

Наряду с мазями на основе НПВС не менее эффективны средства с эфирными маслами, камфорой или экстрактом красного перца. Они оказывают отвлекающее действие, обеспечивают прилив крови к больному месту, уменьшая болевые ощущения. Примеры – Эспол, Доктор тайсс ревмакрем, Дип хит, Гэвкамен, Капсикам.

Сначала НПВС назначают в минимально возможных дозировках с учетом риска развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и других органов. При необходимости врач повышает терапевтическую дозу до средней или максимальной. Основное и обязательное показание к применению данных средств – это болевой синдром. Если боли нет, то использовать НПВП препараты не следует.

Наиболее предпочтителен пероральный прием НПВС. Однако было доказано, что внутримышечное введение и ректальные свечи являются не менее эффективными способами использования данных лекарств. Наружные средства в виде гелей и мазей показывают наибольшую эффективность при лечении коленного сустава и мелких сочленений кистей и стоп.

Внимание! Для снижения риска осложнений со стороны желудка и кишечника НПВП применяют в комбинации с ингибиторами протонной помпы (Омепразол, Пантопразол, Рабепразол или др.).

Также для профилактики осложнений от приема НПВС важно 1-2 раза в месяц сдавать кровь, мочу и проводить анализ кала на скрытую кровь. Лечащий врач должен внимательно отнестись к сочетанию назначаемого препарата с другими лекарствами и к сбору анамнеза (имеющиеся попутные болезни, аллергические реакции, состояние крови и сосудов).

Лекарственное взаимодействие

Сочетание НПВП с другими лекарствами может быть как безвредным, так и опасным. Например, действие НПВС усиливают глюкокортикостероиды и некоторые базисные препараты (аминохинолины и соли золота), поэтому их допустимо назначать вместе. Обезболивающий эффект возрастает при приеме седативных средств.

Запомните! Метотрексат никогда не принимают вместе с НПВС. Такая комбинация может привести к внутренним кровотечениям, почечной недостаточности и панцитопении (снижению количества всех клеток крови).

Важно знать и о других потенциально опасных сочетаниях НПВП с лекарствами:

• Комбинация с фторхинолонами негативно действует на ЦНС, провоцируя головные боли, тревожность, депрессивные состояния, проблемы с засыпанием. НПВС также замедляет выведение аминогликозидов и β-лактамных антибиотиков, что повышает развитие токсичных побочных эффектов.
• Индометацин, Сулиндак и Фенилбутазон вместе с диуретиками ослабляют действие последних и ухудшают состояние при сердечной недостаточности.
• Прием НПВС и непрямых антикоагулянтов значительно повышает риск желудочно-кишечных кровотечений.
• Строго противопоказана комбинация Индометацина и Триамтерена из-за высокого риска развития острой почечной недостаточности.
• Нестероидные лекарства от воспаления не назначают совместно с калийсберегающими диуретиками, поскольку это может привести к гиперкалиемии.

Если есть необходимость лечения НПВС при попутном приеме антигипертензивных препаратов, β-блокаторов и ингибиторов АПФ, то важен строгий контроль артериального давления. Из нестероидных средств при этом предпочтителен Сулиндак. Ревматолог должен быть в курсе того, какие лекарства от других болезней вы принимаете, чтобы выстроить терапевтическую схему максимально безопасно.

Лучшие НПВС при артрите коленного сустава

При воспалении коленного сочленения применяются те же НПВС, что и при поражении других суставов. Это может быть Диклофенак, Мелоксикам, Индометацин и другие средства. Хорошо купирует боль Кетопрофен. В любом случае доктор подбирает нестероидный препарат в зависимости от выраженности симптоматики и наличия противопоказаний.

Коленный сустав расположен близко к коже в отличие от тазобедренного, поэтому важную роль играют локальные средства – они хорошо помогают снять боль и воспаление. Среди них гели, кремы и мази Вольтарен, Кетонал, Индовазин, Долгит и другие.

Полезное видео

О том, что важно знать, если доктор прописал вам НПВС.

Заключение

В комплексном лечении артрита, в том числе и ревматоидного, важное место занимают противовоспалительные препараты (НПВС). В ревматологии применяют ингибиторы фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Наиболее эффективны и при этом менее вредны для желудка селективные блокаторы ЦОГ-2. Любой препарат должен применяться по назначению врача, поскольку есть немало противопоказаний и опасных лекарственных сочетаний, которые невозможно учесть самостоятельно.