Синдром чедиака хигаси является следствием поражения. Синдром чедиака хигаси выполнила нурай солтанова первое описание
При редком аутосомно-рецессивном синдроме Чедиака-Хигаси
повышенная восприимчивость к инфекциям связана с нарушением дегрануляции нейтрофилов. Характерна легкая кровоточивость, депигментация кожи и глаз, прогрессирующая периферическая невропатия и гиперплазия лимфоидной ткани. В нейтрофилах, моноцитах и лимфоцитах обнаруживаются гигантские цитоплазматические гранулы. Депигментация волос, кожи и глазного дна обусловлена патологической агрегацией меланосом и связана с нарушением перекреста зрительных и слуховых нервов. Повышенная восприимчивость к инфекциям частично объясняется нарушениями хемотаксиса, дегрануляции и бактерицидной активности нейтрофилов.
Гигантские
гранулы в них препятствуют прохождению клеток в ткани через узкие межклеточные промежутки эндотелия.
Генетика и патогенез синдрома Чедиака-Хигаси . Мутантный ген, расположенный на хромосоме 1 (участок q2-q44), клонирован. Он гомологичен гену, ответственному за соответствующий синдром у мышей (фенотип beige); его продукт обладает структурным сходством с дрожжевым белком сортировки вакуолей, носящим название VPS15. Считается, что этот белок участвует в транспорте везикул и опосредует межбелковые взаимодействия и связь белков с мембранами.
Почти все клетки больных с содержат крупные лизосомы неправильного строения, плотные гранулы или везикулярные структуры. Из-за нарушения дисперсии гигантских меланосом они не поступают в кератиноциты и волосяные фолликулы, вследствие чего стержни волос лишаются пигментных гранул. В результате волосы и кожа больных выглядят светлее, чем у родителей. Те же нарушения меланоцитов обусловливают частичный глазной альбинизм, сопровождающийся светобоязнью.
Слияние гигантских первичных гранул друг с другом и с компонентами цитоплазматических мембран на ранних стадиях развития нейтрофилов приводит к образованию огромных вторичных лизосом с уменьшенным содержанием гидролитических ферментов - протеаз, эластазы и катепсина G. Это и может лежать в основе нарушенной бактерицидной активности нейтрофилов. Повышенная текучесть клеточных мембран при синдроме Чедиака-Хигаси сказывается на экспрессии рецепторов, приводя к повышению внутриклеточного уровня цАМФ, нарушению сборки микротрубочек и их взаимодействия с мембранами лизосом.
Клинические проявления синдрома Чедиака-Хигаси . Кожа у больных светлая, волосы имеют серебристый оттенок. Нередко отмечаются солнечные ожоги и светобоязнь. Характерны частые инфекции и невропатия. Инфекции поражают слизистые оболочки, кожу и дыхательные пути. Повышена восприимчивость как к грамположительным, так и грамотрицательным бактериям и грибам. Наиболее частый возбудитель S. aureus. Невропатия бывает сенсорной и моторной, приводя к атаксии. Нередко она развивается в подростковом возрасте и становится основной жалобой.
Время кровотечения увеличено; количество тромбоцитов нормально, но их агрегация (из-за дефицита плотных гранул, содержащих АДФ и серотонин) нарушена. Нарушена и функция NK-клеток.
Наиболее опасное осложнение синдрома Чедиака-Хигаси - ускорение пролиферации лимфоцитов с панцитопенией, высокой температурой тела и лимфогистиоцитарной инфильтрацией печени, селезенки и лимфатических узлов. Это может произойти в любом возрасте и, по-видимому, связано с отсутствием сопротивляемости вирусу Эпштейна-Барр. Клиническая картина в таких случаях напоминает вирусный гемофагоцитарный синдром. Пролиферация лимфоцитов сопровождается учащением бактериальных и вирусных инфекций и обычно приводит к смерти. Многочисленные лимфогистиоцитарные инфильтраты, обнаруживаемые при аутопсии в печени, селезенке и лимфатических узлах, лишены гистологических признаков злокачественности.
Лабораторные исследования синдрома Чедиака-Хигаси . Диагностическим признаком синдрома Чедиака-Хигаси служат крупные включения во всех ядерных клетках крови. Они видны при окраске мазков крови по Райту, но лучше выявляются на пероксидазе.
Лечение синдрома Чедиака-Хигаси . Некоторым больным в стабильной фазе синдрома помогают высокие дозы аскорбиновой кислоты (200 мг/сут для грудных детей и 2000 мг/сут для взрослых). Ее эффективность вызывает сомнения, но безопасность витамина С оправдывает его введение всем больным.
Единственно надежный метод лечения синдрома Чедиака-Хигаси при ускоренной пролиферации лимфоцитов - трансплантация костного мозга от HLA-идентичных родственников или доноров, совместимых по локусу D. Трансплантация костного мозга в таких случаях нормализует гемопоэтические и иммунологические функции и восполняет дефицит NK-клеток, но не излечивает и не предотвращает невропатию.
Синдром Чедиака-Хигаси является одной из генетических аномалий, передающихся по наследству. Относится к аутосомно-рецессивным, т.е. ребёнок рождается при наличии соответствующего гена у обоих родителей.
Начинает проявляться в детском возрасте и, как правило, такие дети не доживают до полового созревания.
Внешние проявления синдрома — нарушения пигментации и повышенная чувствительность к инфекциям
Проявляется синдром в виде своеобразной дисфункции клеток крови. Процесс начинается с нейтрофилов (форменные элементы «белой» крови – отвечают за иммунный ответ и уничтожение бактериальных агентов). При данном синдроме нейтрофилы накапливают большое количество аномальных гранул с ферментами. Визуально это проявляется как нарушение пигментации и гиперчувствительность к инфекционным и аллергическим раздражителям.
Постоянные воспалительные процессы, вызванные распадом нейтрофилов и нарушением взаимосвязей между различными звеньями цепочки иммунного ответа, приводят к непрекращающимся бактериальным, вирусным и грибковым заболеваниям.
Второй проблемой, характерной для синдрома Чедиака-Хигаси, является огромная частота злокачественных опухолей у детей с этой патологией.
Синдром Чедиака-Хигаси — своеобразная дисфункция клеток крови
Происходит это оттого, что возникающие опухолевые клетки (в любом организме это происходит ежеминутно) уничтожать, собственно, уже некому, т.к. нейтрофилы и лимфоциты первыми выходят из строя при этом синдроме.
Кроме нейтрофилов и лимфоцитов, патологические гранулы появляются в клетках кожи, тромбоцитах и эритроцитах. Постепенно это приводит к анемии, тромбоцитопении и полному исчезновению лейкоцитов.
Жить без форменных элементов крови невозможно, и, несмотря на все усилия врачей, такие дети гибнут в десятилетнем возрасте (в среднем).
Основные симптомы заболевания
Нарушается пигментация волос, глаз и кожи — особенно в области шеи.
Глазные яблоки таких детей непроизвольно двигаются (патологический нистагм). Кроме нистагма наблюдается светобоязнь и слезоточивость. Усиливается моргательный рефлекс, зачастую присутствует нервный тик.
Дети часто болеют кишечными инфекциями, восходящими инфекциями мочевыводящих путей (циститы, уретриты, пиелонефриты).
Поражение пищеварительной системы сопровождается диспепсией — тошнота, рвота, запоры или диарея, может значительно повышаться температура.
Инфекции мочевыводящих путей проявляются затруднённым или частым мочеиспусканием, болью при мочеиспускании, изменением цвета мочи (в т.ч. примеси крови).
Проблемы мочеполовой системы, как правило, представлены болезненным и затрудненным мочеиспусканием, примесями крови в моче, скоплением патогенного гноя, реже – сепсисом.
Фотогалерея: симптомы синдрома
В сезон ОРВИ ребёнок болеет почти всё время, очень часто банальный респираторный вирус заканчивается пневмонией.
Грибок может поражать кожу и слизистую в типичных и атипичных местах, включая обширные поражения промежности. Проявляется грибок выраженным шелушением, характерным налётом на слизистых и свищами (отверстия в коже).
Постоянные инфекционные заболевания и простуды — один из признаков синдрома, причём не самый страшный
У ребёнка постоянно что-то отделяется из носа, приступообразный кашель и чихание. Как правило, у детей с синдромом Чедиака-Хигаси полисинусит, т.е. поражены сразу все придаточные пазухи (гайморит, фронтит, этмоидит одновременно). Картина усугубляется аллергической составляющей ринита, что приводит к злостным обострениям состояния ребёнка в весенний период.
В лёгких могут прослушиваться влажные или сухие хрипы.
Со временем, по мере прогрессирования анемии, наблюдается бледность кожи и слизистых, повышенная утомляемость, раздражительность, сонливость.
Нарастает дисфункция больных органов, что и приводит к смерти ребёнка.
Диагностика синдрома Чедиака-Хигаси
Начинается со сбора анамнеза, в т.ч. семейного. Необходимо вспомнить, была ли детская смертность у ближайших родственников, по какой причине и как при этом выглядели больные дети. При ярко выраженной клинике ребёнка сразу направляют к генетику, в остальных случаях он может достаточно длительно «циркулировать» между дерматологом, ЛОРом, офтальмологом, пока не попадёт к гематологу, который и будет вести пациента до конца.
Фотогалерея: основные методы диагностики
Для верификации диагноза необходимо сдать следующие анализы:
- Общий анализ крови. Врач любой терапевтической специальности сразу увидит снижение количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов. Что именно и почему снижено – другой вопрос, но уже на данном этапе ребёнка можно отправить за консультацией к гематологу;
- Биохимическое исследование крови на уровень почечных ферментов;
- Иммунологические исследования покажет соотношение между фракциями лимфоцитов;
- УЗИ назначают при подозрении на онкологический процесс. Действительно, синдром Чедиака-Хигаси довольно часто сопровождается частым возникновением и быстрым ростом доброкачественных и злокачественных новообразований;
- Рентгенография грудной полости позволяет оценить состояние сердца и лёгких.
Из-за снижения уровня гемоглобина (в крови меньше эритроцитов), сердце у таких пациентов увеличивается в размерах, что достаточно хорошо видно на обзорной рентгенограмме.
- На ЭКГ могут быть видны признаки сердечной недостаточности.
Важно, чтобы после всех диагностических манипуляций ребёнок побывал у генетика и гематолога. В этом случае будет верный диагноз и адекватная направленность лечебных мероприятий.
Лечение синдрома
Дети с синдромом Чедиаа-Хигаси нуждаются в постоянном присмотре специалистов
Лечение исключительно симптоматическое. До сих пор не существует ни одного патогенетического метода терапии.
Трансплантация костного мозга, предлагаемая в этом случае, не имеет под собой весомой доказательной базы. Дело в том, что патогенез самого синдрома не до конца изучен, поэтому считать, что замена кроветворных клеток поможет преодолеть болезнь – очень спорный подход.
Как правило, такие дети гибнут до 12 лет, и пересадка костного мозга является соломинкой для некоторых родителей, но соломинкой достаточно дорогой.
В остальном – всё лечится так же, как и обычно. Почки у нефролога, лёгкие – у пульмонолога. Необходимо просто привыкнуть к тому, что всего у ребёнка много, и оно может беспокоить одновременно.
Постепенно, по мере нарастания анемии, появляется необходимость в препаратах крови. Детям льют плазму и эритроцитарную массу.
Для профилактики инфекционных заболеваний таким детям показаны антибиотики. Это абсолютно неправильно в лечении нормальных пациентов, но в данном случае сомнений быть не может – любой респираторный вирус у таких детей всегда осложняется бактериальной флорой.
Дети с синдромом Чедиака-Хигаси нуждаются в постоянном уходе и наблюдении специалистов. Учитывайте особенности течения инфекций, предупреждайте травмы и порезы и периодически консультируйтесь у гематолога, иммунолога и других необходимых специалистов. Это не увеличит продолжительность жизни ребёнка до нормальных показателей, но, по крайней мере, улучшит её качество.
Синдром Чедиака-Хигаси (по-английски Chediak-Higashi syndrome, CHS) - заболевание с генерализованной клеточной дисфункцией. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Обусловлено дефектом Lyst-протеина. Характерный признак этого синдрома - гигантские пероксидазоположительные гранулы в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах периферической крови и костного мозга, а также в клетках-предшественницах гранулоцитов. Гигантские гранулы обнаруживают также в циркулирующих лимфоцитах, цитоплазме нейронов и клетках соединительной ткани периневральной области.
Синдром Чедиака-Хигаши - редкое заболевание, характеризующееся тяжелыми повторными гнойными инфекциями, парциальным альбинизмом, прогрессирующей нейропатией, склонностью к кровотечениям, развитием лимфопролиферативного синдрома, а также наличием гигантских гранул во многих клетках, особенно в лейкоцитах периферической крови. Иммунодефицит при синдроме Чедиака-Хигаши обусловлен, в первую очередь, нарушением функции фагоцитоза в клетках гранулоцитарного и макрофагального ряда и проявляется склонностью к гнойным и грибковым инфекциям. Кровоточивость связана с дефектом высвобождения фомбоцитаркых гранул.
Первое упоминание о синдроме Чедиака-Хигаши относится к 1943 году {Beguez Cesar). Дальнейшие описания мы находим у Steinbrinck 1948, Chediak 1952 и, наконец, у Higashi 1954.
Патогенез синдрома Чедиака-Хигаши
Патогенез заболевания связывают с аномалией структуры клеточных мембран, нарушением системы собирательных микротрубочек и дефектом взаимодействия последних с мембранами лизосом. Большая часть клинических проявлений может быть объяснена аномальным распределением лизосомальных ферментов. Частота и тяжесть пиогенных инфекций обусловлена снижением активности кислородного метаболизма и внутриклеточного переваривания микробов в фагоцитах вследствие задержки и непостоянного высвобождения гидролитических лизосомальных ферментов из гигантских гранул в фагосомы. Кроме того, у больных снижены активность естественных киллеров и антителозависимая цитотоксичность лимфоцитов. Заболевание относят к первичным иммунодефицитам.
Симптомы синдрома Чедиака-Хигаси
Клинические проявления синдрома Чедиака-Хигаси - рецидивирующие пиогенные инфекции, характерны частичный альбинизм волос, кожи и глаз, фотофобия. Вскоре после рождения возникает торпидная фаза болезни, связанная с аномалией образования антител к вирусу Эпстайна-Барр. Клинически на фоне бактериальной или вирусной инфекции развивается вторичный гемофагоцитарный синдром; лихорадка, панцитопения с геморрагическим синдромом, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, неврологическая симптоматика - эпизоды судорог, нарушение чувствительности, парезы, мозжечковые нарушения, умственная отсталость. Прогноз неблагоприятен.
Диагностика синдрома Чедиака-Хигаши
Диагноз синдрома Чедиака-Хигаши ставится на основании обнаружения в мазке периферической крови характерных гигантских гранул в нейтрофилах, эозинофилах и других гранулосодержащих клетках. При исследовании мазка костного мозга в клетках-предшественниках лейкоцитарного ряда обнаруживаются гигантские включения, которые пероксидазопозитивны и содержат лизосомэльные ферменты, что говорит о том, что это гигантские лизосомы или в случае с меланоцитами - гигантские меланосомы.
Описание:
Синдром Чедиака-Хигаси (по-английски Chediak-Higashi syndrome, CHS) - заболевание с генерализованной клеточной дисфункцией. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Обусловлено дефектом Lyst-протеина. Характерный признак этого синдрома - гигантские пероксидазоположительные гранулы в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах периферической крови и костного мозга, а также в клетках-предшественницах гранулоцитов. Гигантские гранулы обнаруживают также в циркулирующих лимфоцитах, цитоплазме нейронов и клетках соединительной ткани периневральной области.
Синдром Чедиака-Хигаши - редкое заболевание, характеризующееся тяжелыми повторными гнойными инфекциями, парциальным альбинизмом, прогрессирующей нейропатией, склонностью к кровотечениям, развитием лимфопролиферативного синдрома, а также наличием гигантских гранул во многих клетках, особенно в лейкоцитах периферической крови. Иммунодефицит при синдроме Чедиака-Хигаши обусловлен, в первую очередь, нарушением функции фагоцитоза в клетках гранулоцитарного и макрофагального ряда и проявляется склонностью к гнойным и грибковым инфекциям. Кровоточивость связана с дефектом высвобождения фомбоцитаркых гранул.
Первое упоминание о синдроме Чедиака-Хигаши относится к 1943 году {Beguez Cesar). Дальнейшие описания мы находим у Steinbrinck 1948, Chediak 1952 и, наконец, у Higashi 1954.
Симптомы:
Клинические проявления синдрома Чедиака-Хигаси - рецидивирующие пиогенные инфекции, характерны частичный волос, кожи и глаз, фотофобия. Вскоре после рождения возникает торпидная фаза болезни, связанная с аномалией образования антител к вирусу Эпстайна-Барр. Клинически на фоне бактериальной или вирусной инфекции развивается вторичный гемофагоцитарный синдром; лихорадка, панцитопения с геморрагическим синдромом, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, неврологическая симптоматика - эпизоды , нарушение чувствительности, парезы, мозжечковые нарушения, . Прогноз неблагоприятен.
Причины возникновения:
Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Обусловлено дефектом Lyst-протеина. Патогенез заболевания связывают с аномалией структуры клеточных мембран, нарушением системы собирательных микротрубочек и дефектом взаимодействия последних с мембранами лизосом. Большая часть клинических проявлений может быть объяснена аномальным распределением лизосомальных ферментов. Частота и тяжесть пиогенных инфекций обусловлена снижением активности кислородного метаболизма и внутриклеточного переваривания микробов в фагоцитах вследствие задержки и непостоянного высвобождения гидролитических лизосомальных ферментов из гигантских гранул в фагосомы. Кроме того, у больных снижены активность естественных киллеров и антителозависимая цитотоксичность лимфоцитов. Заболевание относят к первичным иммунодефицитам.
Лечение:
При лечении синдрома Чедиака-Хигаси принимаются симптоматические меры, защита кожи и глаз от инсоляции. В лечении инфекционных эпизодов - комбинация антибиотиков широкого спектра действия. При развитии гемофагоцитоза показана с включением глюкокортикосероидов (преимущественно дексаметазона), винкристина, этопозида, эндолюмбальными введениями метотрексата, заместительной терапией компонентами крови. Единственный радикальный метод лечения, как и при многих других первичных иммунодефицитах, - аллогенная трансплантация костного мозга.
Синдром Чедиака-Хигаси относится к первичным иммунодефицитам и является тяжелым наследственным заболеванием, связанным с патологическими изменениями в составе крови. Нарушения проявляются в восприимчивости организма к инфекциям различного вида, что обусловлено снижением иммунитета у таких больных. Происходит это потому, что в нейтрофилах, ответственных за защитные действия крови, накапливается избыточное количество аномальных гранул. Такие гранулы имеют большой размер и не дают клеткам свободно проникать в ткани через суженный эндотелий. Причиной их появления является патологическая мутация гена, который отвечает за синтез лизосомальных ферментов.
Нейтрофилы относятся к белым клеткам крови (лейкоцитам) и выполняют в организме важнейшие функции, связанные с иммунной системой. При нарушении их работы повышается не только склонность к вирусным и бактериальным инфекциям, но и риск возникновения злокачественных образований. Со временем заболевание прогрессирует, и патологические гранулы поражают эритроциты, тромбоциты и клетки кожи.
Такая ситуация приводит к тяжелым осложнениям, связанным с работой важнейших систем организма.Причины заболевания
Синдром Чедиака-Хигаси проявляется в самом раннем возрасте
, поскольку является врожденным и наследственным. Передается от родителей по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что заболевание может наследоваться только в том случае, если оба родителя имеют измененный ген. Но даже в этом случае вероятность того, что ребенок будет носителем мутантного гена, составляет 50%. Если такое все же произошло, то лишь в половине случаев унаследованный ген провоцирует появление аномальных гранул и последующее развитие заболевания. Именно по этой причине такая патология встречается достаточно редко.
Вероятность заболевания не зависит от пола, от синдрома Чедиака-Хигаси страдают в равной степени и мальчики, и девочки. Не отмечена потенциальная зависимость данного вида мутации и от расовой принадлежности пациента. Можно лишь говорить о некоторой связи мутаций любого типа с повышенным радиационным фоном в определенной местности.
Симптомы
Само по себе наличие мутантного гена внешне никак не проявляется
и беспокойства не вызывает. Но если генная патология вылилась в заболевание, то клиническая картина выглядит достаточно ярко. Самым заметным симптомом является изменение пигментации на закрытых участках кожи, а также в волосах и даже глазах. Кожа приобретает неестественный белый цвет, а в глазах появляется красноватый оттенок. Кроме того, органы зрения становятся чувствительными к свету. При ярком освещении проявляются следующие симптомы
:
На фоне ослабленного иммунитета возникают затруднения с пищеварением . При этом появляются соответствующие симптомы пищевого расстройства:
- тошнота;
- рвота;
- диарея.
Кроме того, диарея часто приводит к сильнейшему обезвоживанию организма, что само по себе достаточно опасно для здоровья.
Об инфекционном поражении верхних дыхательных путей свидетельствует хрипы, часто сопровождаемые лихорадкой. Также наблюдаются признаки, характерные для ОРЗ:
- приступообразный кашель;
- постоянный насморк;
- чихание.
Дают о себе знать и аллергические проявления ринита, особенно в весенний период.
Патология часто сопровождается восходящими инфекциями мочевыводящих путей :
- уретриты:
- циститы;
- пиелонефриты.
Вторичные заболевания этой группы проявляются в болезненном и затрудненном мочеиспускании. Моча может иметь примеси крови и (или) гноя.
Еще одним характерным признаком заболевания является увеличенная селезенка, по причине нарушения в органе функций фагоцитов.Нередко заболевание сопровождается анемией, симптомами которой является слабость и значительное снижение работоспособности.
К внешним признакам относится бледность кожных покровов и слизистых оболочек.
При тромбоцитопении возникают локальные кровоизлияния, как внутренние, так и наружные. Данное вторичное заболевание осложняется нарушениями в работе внутренних органов.
Как правило, при синдроме Чедиака-Хигаси в первую очередь страдает самый ослабленный орган.
Болезнь может повлиять даже на умственные способности, так как часто приводит к периферической невропатии и мозжечковой дисфункции.
Диагностика
При подозрении на синдром Чедиака-Хагаси необходимо собрать анамнез, в том числе семейный . Косвенным подтверждением предварительного диагноза могут стать сведения о родственниках, страдавших ранее данным заболеванием или имевших аналогичные симптомы. Это имеет смысл потому, что заболевание имеет сугубо наследственное происхождение.