Карбапенемы. Новые антибиотики в клинической практике Механизм действия и значение пенициллинсвязывающих белков

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

К группе цефалоспоринов относятся препараты, полученные на основе 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Все цефалоспорины, как и другие β-лактамные антибиотики, характеризуются единым механизмом действия. Отдельные представители существенно отличаются по фармакокинетике, выраженности антимикробного действия и стабильности к бета-лактамазам (Цефазолин, Цефотаксим, Цефтазидим, Цефепим и др.). Цефалоспорины используют в клинической практике с начала 1960 г., в настоящее время их делят на четыре поколения и в зависимости от применения - на препараты для парентерального и перорального введения.

Препараты 1-го поколения наиболее активны в отношении грамположительных бактерий, не обладают устойчивостью к бета-лактамазам - Цефалексин (Кефлекс), Цефазолин (Кефзол), Цефаклор , Цефадроксил (Биодроксил).

Препараты 2-го поколения проявляют высокую активность в отношении грамотрицательных возбудителей, сохраняют активность к грамположительным бактериям и повышают устойчивость к беталактамазам - Цефамандол, Цефаклор (Цеклор), Цефуроксим (Аксетин, Зинацеф), Цефуроксим аксетил (Зиннат).

Препараты 3-го поколения высокоактивны в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, не инактивируются многими бета-лактамазами (исключая расширенного спектра и хромосомные) - Цефотаксим (Клафоран), Цефоперазон (Цефобид), Цефтриаксон (Азаран, Роцефин), Цефтазидим (Фортум), Цефтибутен (Цедекс), Цефиксим (Супракс).

Препараты 4-го поколения обладают высоким уровнем антимикробной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивы к гидролизу хромосомными бета-лактамазами - Цефепим (Максипим, Максицеф), Цефпиром (Кейтен).

Комбинированные цефалоспорины способствуют повышению и поддержанию эффективной концентрации антибиотика и усиливают антимикробную активность препарата: Цефоперазон + Сульбактам (Сульперазон, Сульперацеф).

Цефалоспорины с более выраженной устойчивостью к бета-лактамазам (цефазолин, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим и др.). Оральные цефалоспорины (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефиксим, цефтибутен) активны в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы.

Общие подходы к использованию цефалоспоринов:

  • инфекции, вызываемые возбудителями, не чувствительными к пенициллинам, например, клебсиеллы и энтеробактерии;
  • в случае проявления аллергических реакций на пенициллин цефалоспорины являются антибиотиками резерва первой очереди, однако у 5-10% больных наблюдается перекрестная аллергическая чувствительность;
  • при тяжелых инфекциях используют в комбинации с полусинтетическими пенициллинами, особенно ацилуреидопенициллинами (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин);
  • могут применяться при беременности, не обладают тератогенными и эмбриотоксическими свойствами.

Показаниями к назначению являются внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, инфекции мочевыводящих путей, инфекции нижних и верхних дыхательных путей и органов малого таза. Цефалоспорины применяют при инфекции, вызванной гонококками, для лечения гонореи применяют цефтриаксон, цефотаксим, цефиксим. В терапии лечения менингита используют препараты, которые проникают гематоэнцефалический барьер (цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим). Цефалоспорины 4-го поколения используют для лечения инфекций на фоне иммунодефицитных состояний. Во время применения цефоперазона и в течение двух дней после лечения этим антибиотиком следует избегать употребления алкогольных напитков во избежание развития дисульфирамоподобной реакции. Непереносимость алкоголя возникает вследствие блокады фермента альдегиддегидрогеназы, накапливается токсичный ацетальдегид и возникает чувство страха, озноб или жар, затрудняется дыхание, усиливается сердцебиение. Возникает ощущение нехватки воздуха, падение артериального давления, больного мучает неукротимая рвота.

Карбапенемы

Карбапенемы применяют в клинической практике с 1985 г., препараты этой группы имеют широкий спектр антимикробной активности, к ним чувствительны «гр+» и «гр-» бактерии, включая и синегнойную палочку. Основными представителями являются Имипенем, Меропенем и комбинированный препарат Тиенам (Имипенем + Циластатин). Имепенем разрушается в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I , поэтому его комбинируют с циластатином, подавляющим активность этого фермента. Препараты устойчивы к бета-лактамазам, хорошо проникают в ткани и жидкости организма. Применяются при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистенной и смешанной микрофлорой, осложненных инфекциях мочевыделительной системы и органов малого таза, кожи и мягких тканей, костей и суставов. Меропенем используют для лечения менингита. Карбапенемы нельзя сочетать с другими β-лактамными антибиотиками ввиду их антагонизма, а также смешивать в одном шприце или инфузионной системе с др. препаратами!

Взаимодействие β-лактамных антибиотиков с другими ЛС

β-лактамные антибиотики

Взаимодействующий препарат

Результат взаимодействия

Пенициллины

Антикоагулянты

Повышение риска кровотечений

Витамины В1; В6; В12

Снижение активности витаминов

Инфузионные растворы с гидрокортизоном, глюкозой, эуфиллином

Инактивация пенициллинов

Гентамицин (в одном шприце)

Инактивация гентамицина

Миорелаксанты антидеполяризующие

Усиление миорелаксирующего действия

Холестирамин и др. секвестранты желчных кислот

Уменьшение биодоступности при приеме внутрь пенициллинов

Сульфаниламиды

Уменьшение бактерицидного эффекта пенициллинов

Тетрациклины, фениколы

Снижение эффективности пенициллинов, усиление дисбактериоза

Снижение эффекта, приводящее к незапланированной беременности

Амоксициллин

Аминогликозиды

Усиление антимикробной активности

Метотрексат

Снижение клиренса метотрексата

Ампициллин

Аллопуринол

Риск возникновения кожной сыпи

Хлорохин

Снижение всасывания ампициллина

Стрептомицин, Гентамицин

Рациональное сочетание при инфекциях МВП, действие на стрептококки и сальмонеллы усиливается

Амоксиклав (Аугментин)

Слабительные

Снижение всасывания пенициллинов

Бензилпенициллина калиевая соль

Диуретики (калийсберегающие), калийсодержащие препараты

Гиперкалиемия

Цефалоспорины

Аминогликозиды, гликопептиды

Повышение риска нефротоксичности

Антациды

При приеме внутрь цефалоспоринов снижается их всасываемость

Усиление антикоагулянтного действия (гипопротромбинемия)

Ингибиторы агрегации тромбоцитов

Риск желудочно-кишечных кровотечений

Пероральные контрацептивы

Снижение эффективности контрацепции

Цефалоридин

Аминогликозиды

Возрастание риска нефротоксичности

Цефоперазон

Дисульфирамоподобная реакция

Цефотаксим

Азлоциллин

Усиление токсичности при почечной недостаточности

Карбапенемы

Пенициллины расширенного спектра действия, цефалоспорины

При совместном применении - антагонизм

Имипенем

Азтреонам

Антагонизм при совместном применении

β-лактамные антибиотики

Фуросемид

Увеличение периода полувыведения антибиотиков (конкуренция за канальцевый транспорт)

Азтреонам

Антикоагулянты непрямые (кумарины)

Усиление антикоагулянтного действия

Я думаю, все вы помните, приход этой группы препаратов в клиническую практику. Это было похоже на вновь начавшуюся антибиотиковую эру, когда пациентов, казалось бы безнадежных, удавалось поставить на ноги... правда с колоссальными, как нам тогда казалось, финансовыми затратами (как же мы были наивны, теперь за препарат тетрациклинового ряда, мы платим сумму большую, чем стоит день лечения пациента карбапенемами).

Давайте вспомним место каждого из препаратов этой группы в нашей клинической практике.

В данный момент в России зарегистрировано четыре препарата группы карбапенемов, которые подразделяются на антисинегнойные (в связи с некоторой активностью в отношении синегнойной палочки):

· Имипенем

· Меропенем

· Дорипенем

И несинегнойные:

· Эртапенем

От себя хотелось бы заметить, что вся эта «синегнойность» и ее отсутствие, не более, чем маркетинговый ход, так как всегда надо помнить, что самостоятельно, без поддержки антисинегнойных препаратов, о которых мы говорили ранее, ни один карбапенем с P. aeruginosa не справится.

На данный момент времени карбапенемы остаются препаратами с самым широким из всех возможных спектром активности, при сохранении максимальной безопасности использования, как у всех бета-лактамов, так как они обладают общим класс-эффектом и воздействуют на клеточную стенку микроорганизмов, нарушая ее образование (а как вы помните, мы не Буратины, чтобы у нас эта самая стенка была). Кроме того не описано ни одного случая перекрестных аллергических реакций с группой пенициллинов или цефалоспоринов. При этом карбапенемы обладают максимальной устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС), хотя в данный момент нарастает опасность распространения карбапенемаз вообще и метало-бета-лактамаз в частности, которые разрушают эту группу препаратов.

Основу спектра действия карбапенемов составляет их выраженная грамотрицательная активность, так как они быстрее любых бета-лактамов способны проникать через стенку грамотрицательных бактерий. Они активны против семейства Enterobacteriaceae (Klebsiella spp ., Enterobacter spp ., E. coli и т.д.), в том числе штаммов, продуцирующих БЛРС.

Также карбапенемы проявляют активность в отношении грамположительной флоры, а именно пневмококков, гонококков, менингококков и стафилококков (исключая MRSA)

Кроме того карбапенемы высокоактивны в отношении анаэробов, кроме C. difficile.

Учитывая спектр ультраширокий действия, может создаться ложная иллюзия, что данной группой препаратов можно пользоваться как препаратами широкого спектра действия, то есть в любой более-менее сложной ситуации, что, к слову, происходило и происходит в некоторых стационарах до сегодняшнего дня. Такой подход будет огромной ошибкой, так как карбапенемы можно рассматривать как смерч, сносящий все на своем пути. Они выбьют не только патогенную, но и сапрофитную флору и по принципу «свято место пусто не бывает» после эффективно пролеченной грамотрицательной инфекции на ее место придет грамположительная суперинфекция (чаще всего вызванная MRSA), которую главное не проглядеть, понимать откуда она взялась и начинать максимально быструю терапию препаратами с грамположительной активностью.

Хотелось бы также выразить свое лично мнение по поводу деэскалационной терапии. Я ничего не имею против стартовой терапии карбапенемами, пациенту в тяжелом состоянии, которому они показаны, но я против замены антибактериальной терапии после получения результатов микробиологического исследования, если терапия кабрапенемами дала свой результат. Давайте вспомним, через сколько дней мы получаем данные микробиологического исследования - самое раннее через пять, а в большинстве случае через неделю, если у нас нет оснащенной по современным принципам лаборатории. Когда мы проводим клинический контроль эффективности антибактериальной терапии? В случае карбапенемов через 48 часов. То есть уже через двое суток мы должны решать, проводимая терапия эффективна или мы чего-то не доглядели, или состояние пациента изменилось в связи с течением основного, либо обострения сопутствующего заболевания. В общем, к моменту получения данных из лаборатории, так или иначе, но микроб-возбудитель будет уже уничтожен «ковровыми бомбардировками» карбапенема, либо карбапенема в комбинации с антистафилококковым или антисинегнойным препаратом и ни о каком эффективном переходе на другой, более дешевый антибактериальный препарат речи быть не может. Если уж мы начали лечить карбапенемами и они проявили свою эффективность, то и заканчивать терапию необходимо тоже ими и не метаться с выбором.

Несколько слов о каждом представителе.

Данный препарат примечателен тем, что имеет длительный период полувыведения, что позволяет его водить 1 раз в сутки, что очень важно. Так как карбапенемы, как и все беталактамные антибактериальные препараты относятся к времязависимым лекарственным средствам, которые крайне важно вводить строго по часам, иначе бактерицидная концентрация падает ниже минимума и начинается селекция устойчивых штаммов. Кроме того это просто удобно, в отличие от других карбапенемов, которым требуется 4-х разовое, причем длительное внутривенное, введение. Если отделение оснащено инфузоматами, проблема не так остра, а вот когда их нет и то четырехразовое введение становится проблемой, а человек устроен так, чтобы проблемы в своей жизни максимально сокращать (так же как и затраты) и таким образом не редки ситуации, когда пытаются перейти на 3-х, а то и 2-х разовое введение. В случае тяжелого инфекционного процесса такие манипуляции не допустимы. И вот тут-то и удобен эртапенем, который вводится 1 г в сутки единовременно. Вы мне можете возразить и указать на то, что данный препарат не обладает антисинегнойной активностью. Но коллеги, антисинегнойная активность меропенема, имипенема и дорипенема такая, что ей можно (и нужно) пренебречь и если вы подозреваете наличие P.aeruginosa, вы просто обязаны дополнительно использовать амикацин или ципрофлоксацин, как мощнейшие антисинегнойные препараты, главное выбрать действующую дозировку (первый мы рассчитываем на килограмм массы тела, второй - исходя из МПК возбудителя)

Какие же показания существуют для использования эртапенема:

· Тяжелые интраабдоминальные инфекции

· Тяжелая внебольничная пневмония

· Тяжелые инфекции мочевыделительной системы

· Тяжелые инфекции кожи и мягких тканей. Включая диабетическую стопу без признаков остеомиелита

· Острые инфекции в области малого таза

· Интраабдоминальные инфекции средней тяжести (холицестит, холангит, дивертикулит, селезеночный абсцесс и абсцесс печени) не требующие дренирования или оперативного вмешательства.

2. Имипенем/циластатин

Именно с него началось торжественное шествие карбапенемов в России. Но сколько же вокруг него было в дальнейшем маркетинговых спекуляций, одна из которых- «препарат вызывает судороги». Имипенем повышает судорожную готовность только в определенных случаях, которые необходимо учитывать:

· Инфекции центральной нервной системы

· Дозы более 2 г в сутки

· Возраст старше 60 - 65 лет

· Судороги или поражения ЦНС в анамнезе - инсульт, ЧМТ, эпилепсия

А когда же мы его используем:

· Бактериальный эндокардит

· Септицемия

· Инфекции коди и мягких тканей (за исключением MRSA)

· Инфекции нижних отделов дыхательных путей, включая нозокомиальную пневмонию

· Гинекологические инфекции

· Интраабдоминальные инфекции

· Инфекции, вызванные полимикробной флорой

· Осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит)

· Может использоваться при:

§ Газовой гангрене

§ Диабетической стопе

§ Инфекциях костей и суставов.

Режим дозирования:

· Имипенем используется в режиме 250 - 500 мг 4 раза в сутки внутривенно капельно, желательно медленно при инфекциях мочевыводящих путей

· Инфекциях средней тяжести - 500 мг внутривенно капельно медленно каждые 6 - 8 часов

· При тяжелых и инфекциях вызванных синегнойной палочкой: 1 г в/в капельно каждые 6 - 8 часов.

При дозировании следует учитывать состояние почек и проводить коррекцию дозы в случае почечной недостаточности.

3. Меропенем

В отличие от имимпенема может использоваться при инфекциях ЦНС без ограничений.

Показания к применению.

Группу карбапенемов составляют бета-лактамные антибиотики очень широкого спектра действия. Эти препараты более устойчивы, нежели пенициллины и цефалоспорины, к действию бета-лактамаз бактериальных клеток и обладают бактерицидным эффектом за счет блокирования синтеза клеточной стенки.

Карбапенемы активны по отношению ко многим Гр(+)- и Гр(-) микроорганизмам. Это касается, в первую очередь, энтеробактерий, стафилококков (кроме метициллинрезистентных штаммов), стрептококков, гонококков, менингококков, а также Гр(-) штаммов, резистентных к цефалоспоринам двух последних поколений и защищенным пенициллинам. Кроме того, карбапенемы высокоэффективны против спорообразующих анаэробов.

Все препараты данной группы применяются парентерально . Быстро и надолго создают лечебные концентрации практически во всех тканях. При менингитах способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Достоинством всех карбапенемов является то, что они не подвергаются метаболизму, выводятся почками в первоначальном виде. Последнее необходимо учитывать при лечении карбапенемами больных почечной недостаточностью. В этом случае выведение карбапенемов будет значительно замедлено.

Карбапенемы являются антибиотиками резерва , применяемыми в случае неэффективности от лечения, например, цефалоспоринами младших поколений. Показания: тяжелые инфекционные процессы дыхательной, мочевыделительной систем, органов малого таза, генерализованные септические процессы и так далее. С осторожностью применять при почечной недостаточности (индивидуальная корреция доз), печеночной патологии, нейрогенных нарушениях. Не рекомендуется использование карбапенемов при беременности. Противопоказаны при индивидуальной непереносимости карбапенемов, а также при параллельном применении бета-лактамов других групп. Возможны перекрестные аллергические реакции с препаратами пенициллинового и цефалоспоринового рядов.

Имипенем – обладает высокой активностью по отношению к Гр(+) и Гр(-) флоре. Однако для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, лучше применять меропенем. Не используется для лечения менингита, однако применяется при лечении суставных и костных инфекционных патологий, а также для лечения бактериального эндокардита. Дозировка: взрослым – внутривенно 0,5-1,0 г каждые 6-8 ч (но не более 4,0 г/сут); детям старше 3 месяцев при массе тела менее 40 кг – внутривенно 15-25 мг/кг каждые 6 ч. Форма выпуска: порошок для приготовления внутривенных инъекций во флаконах по 0,5 г.

Меропенем – активнее имипенема по отношению к грамотрицательной флоре, в то время как активность к грамположительной флоре у меропенема слабее. Используется для лечения менингита, но не применяется при лечении суставных и костных инфекционных патологий, а также для лечения бактериального эндокардита. Не инактивируется в почках, что дает возможность лечения развивающихся там тяжелых инфекционных процессов. Противопоказан детям младше трехмесячного возраста. Форма выпуска: порошок для инфузий по 0,5 или 1,0 г во флаконах.

Поколения карбапенемов

Известно два поколения карбапенемов:

поколение:

  • имипенем,
  • тиенам,
  • промаксин.

поколение:

  • меропенем (меронем).

Тиенам и примаксин представляют комбинацию имипенема и циластатина в отношении 1:1. Циластатин является ингибитором дегидропептидазы I, фермента, разрушающего имипенем в почках. Меропенем названным энзимом не разрушается.

Фармакодинамика карбапенемов

Карбапенемы — бета-лактамные антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки в момент митоза. При этом их механизм действия имеет целый ряд важных особенностей. Они значительно лучше и быстрее, чем другие бета-лактамные препараты проникают в микробную клетку. Карбапенемы для этого используют не только F-пориновые трансмембранные белки (как и многие другие антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, тетрациклины, левомицетин), но и специальные Д2-белки, так как их молекулы значительно меньше.

Кроме того, у них очень высокое сродство к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ), которых обнаружено уже 8 типов. Причем они могут связываться и с таким труднодоступным белком как ПСБ-2, синтезируемый определенными штаммами микроорганизмов (например, энтерококками, пневмококками и др.), устойчивыми ко многим антибиотикам. Названные особенности в механизме действия карбапенемов во многом объясняют их большой спектр действия.

Фармакологическое действие карбапенемов:

Фармакологический эффект карбапенемов – бактерицидный. При этом необходимо отметить, что у карбапенемов есть выраженный постантибиотический эффект, длящийся 7-10 ч. В это время микроорганизмы, оставшиеся в живых, не способны к делению, а макроорганизм мобилизует свои защитные силы, завершающие борьбу с инфекцией. В отличие от других бета-лактамных антибиотиков, только у карбапенемов постантибиотический эффект направлен и против Гр. «+», и против Гр. «-» бактерий. Еще одна особенность действия карбапенемов – способность подавлять выработку и освобождение эндотоксинов Гр. флорой, что предотвращает возникновение серьезных гемодинамических нарушений.

Карбапенемы – высокоактивные антибиотики. Их средние терапевтические концентрации близки к МПК. Это самые активные препараты в отношении Гр. « + » флоры и бактероидов, что касается Гр. * – » флоры, то они уступают только фторхинолонам. Подавление быстрорастущих микроорганизмов происходит в течение 2-8 ч, а медленно делящихся – в течение 8-20 ч.

Спектр действия карбапенемов

Спектр действия – ультраширокий, самый большой среди всех противоинфекдионных препаратов. Карбапенемы влияют на Гр. «+» микроорганизмы (аэробы и анаэробы), включая энтерококки, листерии и CI. difficile, хотя чувствительность последних к этим антибиотикам низкая (МПК > 8 мкг/мл). В спектре их действия оказываются Гр. «-» микроорганизмы (аэробы и анаэробы), включая серрадии, псевдомонады, цитробактер, ацинетобактер и энтеробактер. Другими словами, спектр действия карбапенемов способен охватить такой перечень микроорганизмов, для элиминации которых обычно применяют четыре антибактериальных препарата, например – цефалоспорин III поколения, аминогликозид, метронидазол и ампициллин.

Меропенем менее активен (в 2-4 раза), чем тиенам и примаксин, в отношении стафилококков (золотистого, эпидермального, сапрофитного, коагулазонегативных), но более активен (в 2 – 8 раз) в отношении Гр. «-» энтеробактерий и псевдомонад.

Однако следует назвать микроорганизмы, у которых есть первичная (природная, конститутивная) резистентность к карбапенемам: хламидии, микоплазмы, коринебактерии, микобактерии туберкулеза и лепры, флавобактерии, особый штамп энтерококка (Enterococcus faecium), разновидности псевдомонад (Ps. cepacia и Xanthomonas maltophilia), метициллинрезистентные стафилококки и грибки.

Вторичная (индуцированная) резистентность микроорганизмов к карбапенемам развивается редко и медленно. Исключением являются только псевдомонады, золотистый и эпидермальный стафилококк и ацинетобактер. У этих микробов быстро возникает устойчивость к данным антибиотикам. Необходимо подчеркнуть, что сами карбапенемы не разрушаются ни хромосомными, ни плазмидными бета-лактамазами, но индуцируют выработку хромосомных бета-лактамаз ко всем другим бета-лактамным антибиотикам. Поэтому их нельзя комбинировать с пенициллинами, цефалоспоринами и монобактамами. По этой же причине не имеет смысла назначать бета-лактамы после применения карбапенемов.

Карбапенемы детям — инструкция по применению

Карбапенемы вводят только парентерально (в/в, в/м). Причем препараты, предназначенные для внутривенного введения можно вводить только внутривенно. Их разводят в буферном растворе натрия гидрокарбоната и вводят болюсно медленно, в течение 5-7 мин. Для инфузионного, капельного введения препарат разводят или в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы и вводят в течение 30-60 минут.

Препарат в приготовленном виде надо хранить в холодильнике (+4 °С) не дольше 24 ч до момента инъекции, применение карбапенемов после истечения этого срока противопоказано. Препараты, предназначенные для внутримышечного введения, можно вводить только внутримышечно. Их разводят 1% раствором лидокаина или специальным фирменным раствором. Получается суспензия, которую хранят в холодильнике не дольше 4 ч до момента инъекции.

Биоусвоение из мышц составляет более 75%. С белками плазмы крови связывается 15-25% тиенама или примаксина и 2% меропенема. Поэтому после их введения в крови возникает высокая концентрация свободного препарата, готового проникать в ткани и оказывать действие. У них большой объем распределения, но тем не менее при гемодиализе происходит их выведение из организма, что необходимо помнить в случае передозировки. Меропенем лучше других проникает в ЦНС. Период полуэлиминации при внутривенном введении равен 1 ч (у новорожденных – 2 ч), при внутримышечной инъекции – 2,6 ч.

Кратность назначения препаратов:

  • при внутривенном введении для тиенама, примаксина – 4 раза в сутки; меропенема – 3 раза в сутки;
  • при внутримышечном введении – 2 раза в сутки.

Имипенем в щеточной кайме тубулярного эпителия проксимальных канальцев почек под влиянием дегидропептидазы I превращается в нефротоксичные продукты. Поэтому чистый имипенем практически не используют. В клинической практике применяют тиенам и примаксин, которые, как уже было сказано, содержат ингибитор дегидропептидазы I. Меропенем, в силу особенности своего химического строения, не превращается в токсичные для почек вещества.

Экскреция осуществляется главным образом в неизмененном виде почками (тиенам, примаксин – 50%, меропенем – 70%) за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

При почечной недостаточности применение препаратов следующее: необходимо изменить режим дозирования при внутривенном введении, если Cl кр < 80 мл/мин; при внутримышечном, если Cl кр < 30 мл/мин. Однако, следует отметить, что карбапенемы можно вводить даже при Cl кр < 5 мл/мин, если у больного каждые 48 ч проводят гемодиализ.

Взаимодействие с другими препаратами

Карбапенемы нельзя вводить вместе с другими незащищенными бета-лактамными антибиотиками (возникает антагонизм).

Применение карбапенемов в одном шприце с другими препаратами не рекомендуют (химическое взаимодействие).

У карбапенемов большая широта терапевтического действия, это малотоксичные препараты.

  • При в/м введении – боль в месте инъекции; при в/в – уплотнение вен, тромбофлебит.
  • Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия. Следует отметить, что перекрестная реакция с другими бета-лактамными антибиотиками возникает крайне редко.
  • Суперинфекция (кандидоз).
  • Нефротоксичность (чаще при использовании имипенема).
  • При внутривенном введении тиенама или примаксина, но не меропенема, у больных с нарушенной функцией почек и заболеванием ЦНС (менингитом, черепно-мозговой травмой, инсультом, эпилепсией) могут появиться слабость, тремор, гипертонус мышц, парестезии, энцефалопатия, судороги.
  • Другие осложнения описаны как единичные случаи: артериальная гипертензия; повышение активности печеночных энзимов и уровня билирубина в сыворотке крови; псевдомембранозный (или геморрагический) колит; агранулоцитоз, генерализованная панцитопения.

Клинико-фармакологическая группа

Антибиотик группы карбапенемов

Форма выпуска, состав и упаковка

0.5 г — флаконы (1) — пачки картонные.
0.5 г — флаконы (10) — коробки картонные.
0.5 г — флаконы (50) — коробки картонные.

Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: натрия карбонат.

1 г — флаконы (1) — пачки картонные.
1 г — флаконы (10) — коробки картонные.
1 г — флаконы (50) — коробки картонные.

Фармакологическое действие

Оказывает бактерицидное действие (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз. Практически не разрушается в почечных канальцах де-гидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином — специфическим ингибитором дегидропептидазы-1) и, соответственно, не образуются нефротоксичные продукты метаболизма, обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин. Бактерицидные и бактериостатические концентрации практически не различаются. Взаимодействует с рецепторами — специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки, подавляет транспептидазу, способствует высвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий. Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridans.

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (пенициллиназонепродуцирующие и пснициллиназопродуцирующие), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.

Анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.

Эффективен in vitro в отношении нижеуказанных микроорганизмов:

Грамположительные аэробы: Staphylococcus epidermidis (пенициллиназонепродуцирую-щие и пенициллиназопродуцирующие).

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (ампициллин-устойчивые, пенициллиназонепродуцирующие штаммы), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.

Анаэробные бактерии: Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytic, Propionibacterium acnes.

Фармакокинетика

При внутривенном введении (в/в) 250 мг в течение 30 мин максимальная концентрация (Cmax) в плазме — 11 мкг/мл, для дозы 500 мг — 23 мкг/мл, для дозы 1,0 г — 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для Cmax и площади под кривой «концентрация — время» (AUC) нет). При увеличении дозы с 250 мг до 2,0 г плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении 500 мг в течение 5 мин Cmax — 52 мкг/мл, 1,0 г -112 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови — 2 %.

Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость (СМЖ) больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0,5-1,5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко.

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. Период полувыведения (T1/2) — 1 ч, у детей до 2 лет — 1,5 — 2,3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров. Не кумулирует.

Выводится почками — 70 % в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг. У больных с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК), требуется коррекция дозы. У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом. T1/2 — 1,5 ч. Меропенем выводится при гемодиализе.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания (монотерапия или в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами (ЛС)), вызванные чувствительными к меропенему возбудителями:

Инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, включая госпитальные);

Интраабдоминальные инфекции (в т.ч. осложненный аппендицит, перитонит);

Инфекции мочевыводящей системы (в т.ч. пиелонефрит, пиелит);

Инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);

Инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит, пельвиоперитонит);

Бактериальный менингит;

Септицемия, подозрение на бактериальную инфекцию у взрослых с фебрильной нейтропенией (эмпирическое лечение в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми ЛС).

Противопоказания

Гиперчувствительность к меропенему или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе;

Детский возраст до 3 мес.

С осторожностью

Одновременное назначение с потенциально нефротоксичными препаратами, пациентам с колитами.

Дозировка

Внутривенно (в/в) болюсно или инфузионно.

Взрослым и детям старше 12 лет — 500 мг каждые 8 ч при пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, инфекционио-воспалительных заболеваниях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей ; 1,0 г каждые 8 ч при госпитальной пневмонии, перитоните, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с симптомами фебрильной нейтропении, септицемии ; 2,0 г каждые 8 ч при менингите .

При

Меропенем выводится при гемодиализе. Для восстановления эффективной плазменной концентрации по завершении процедуры гемодиализа необходимо ввести рекомендованную для соответствующей патологии разовую дозу меропенема.

Коррекция дозы не требуется у больных с печеночной недостаточностью , пожилых пациентов с нормальной функцией почек (КК более 50 мл/мин).

Детям в возрасте от 3 мес до 12 лет — 10-20 мг/кг каждые 8 ч, в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. Детям до 12 лет, но с массой тела более 50 кг , следует использовать дозы для взрослых. При менингите — 40 мг/кг каждые 8 ч.

Опыт применения у детей с нарушениями функции почек отсутствует.

Приготовление и введение растворов препарата:

— для внутривенной болюсной инъекции разводить водой для инъекций до концентрации раствора 50 мг/мл (10 мл на каждые 500 мг), вводить в течение 5 мин.

— для внутривенной инфузии разводить в 50-100 мл совместимого инфузионного раствора (0,9 % раствор натрия хлорида, 5-10 % раствор декстрозы, 5 % раствор декстрозы с 0,225 % натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы с 0,15 % калия хлорида, 2,5 и 10 % раствор маннитола), вводить в течение 15-30 мин.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастралыюй области, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, желтуха; кандидоз слизистой оболочки полости рта; псевдомембранозный колит.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, ажитация, нарушение сознания, эпилептиформные припадки, судороги.

Лабораторные показатели: тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, снижение гемоглобина, гематокрита, лейкопения, укорочение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, лейкоцитоз, гипокалиемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, ЛДГ.

Местные реакции: воспаление, флебит, тромбофлебит, болезненность, отек в месте введения.

Прочие: ложноположительная прямая или непрямая пробы Кумбса, анемия, гиперволемия, вагинальный кандидоз.

Причинно-следственная связь с приемом меропенема не установлена: обморок, галлюцинации, депрессия, тревожность, повышенная возбудимость, бессонница, холестатический гепатит, сердечная недостаточность, остановка сердца, тахикардия, брадикардия, инфаркт миокарда, снижение или повышение артериального давления, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, одышка.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Возможна передозировка во время лечения, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с нарушениями функции почек, гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и увеличивают концентрацию меропенема в плазме.

Может уменьшить концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови.

Особые указания

Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под контролем активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов. У лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно колитами, необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.

При монотерапии установленной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

Опыт применения меропенема у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом отсутствует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период применения препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Беременность и лактация

Применения препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Противопоказано детям до 3 мес.

При нарушениях функции почек

При хронической почечной недостаточности (ХПН) дозу корректируют в зависимости от КК:

При нарушениях функции печени

Коррекция дозы не требуется у больных с печеночной недостаточностью

Применение в пожилом возрасте

Коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов с нормальной функцией почек (КК более 50 мл/мин).

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия и сроки хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности — 2 года.

По истечении срока годности препарата, неиспользованные флаконы осторожно вскрыть, содержимое растворить в большом количестве воды и слить в канализацию.

Описание препарата МЕРОПЕНЕМ основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.

Роль антибактериальной терапии в современной клинической практике огромна и неоценима. В последнее время на фармацевтическом рынке Украины появились высокоэффективные антибиотики новых фармакологических групп, с которыми большинство врачей знакомо недостаточно или не знакомо вообще. Памятуя, что «Nemo omnia potest scire» («Никто не может знать все», лат.), автор предлагает просвещенному вниманию коллег данную информацию.

Карбапенемы

Общая характеристика. Карбапенемы, к которым относятся имипенемциластатин и меропенем, составляют группу относительно недавно разработанных ®-лактамовых антибиотиков с широким спектром активности против грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов. Имипенемциластатин является первым антибиотиком из этой группы, который стал доступным для использования. В проксимальном почечном канальце препарат метаболизируется ферментом дегидропептидазой-1 (ДГП- 1), следовательно, его можно использовать только в комбинации с циластатином (в соотношении 1:1), специфически тормозящим ДГП-1. Добавление циластатина к имипенему повышает почечную экскрецию имипенема с 5–40 % до 70 %, что позволяет достичь концентраций, значительно превышающих минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для микроорганизмов, вызывающих инфекции мочевых путей. У взрослых имипенем-циластатин благодаря весьма широкому спектру антимикробного действия и относительной нечувствительности ко многим ®-лактамазам может использоваться при достаточно большом количестве инфекций.

Антимикробная активность . Имипенем-циластатин и меропенем характеризуются весьма высокой активностью против большей части клинически важных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Оба препарата устойчивы к гидролизу почти всеми основными ®-лактамазами. Тем не менее имипенем и в несколько меньшей степени меропенем являются антибиотиками, которые могут вызывать индукцию I‑хромосомных ®-лактамаз Enterobacteriaceae . Безусловно, существуют различия в активности против определенных микроорганизмов, однако оба карбапенема достаточно активны против следующих микроорганизмов: S.aureus, S.epidermidis, L.monocytogenes (меропенем), стрептококки группы А, S.agalactiae , энтерококки, S.pneumoniae, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa , виды Bacteroides и анаэробные микроорганизмы.

Фармакокинетика . Период полураспада имипенема у детей старше 3 мес. и у взрослых составляет приблизительно 1 ч., поэтому можно осуществлять 30‑минутные вливания препарата 4 раза в день. При использовании имипенемациластатина у взрослых с нарушениями функции почек или уже существующими поражениями центральной нервной системы могут появляться судороги. Установлено, что этот эффект является дозозависимым. Пока не ясно, какое из двух веществ ответственно за эти судороги — имипенем или циластатин. Изза этих опасений имипенем-циластатин в педиатрии применялся ограниченно. Тем не менее в настоящее время имипенем циластатин регулярно используется в качестве средства первого выбора при лечении инфекций, вызванных энтеробактериями, и внутрибрюшных инфекций. О судорогах при лечении меропенемом до настоящего времени сообщений не было.

Показания к использованию карбапенемов:

  • внутрибрюшные инфекции, вызванные комбинацией аэробных и анаэробных микроорганизмов;
  • осложненные инфекции мягких тканей;
  • инфекции у иммунонесостоятельных пациентов, включая новорожденных;
  • инфекции, вызванные энтеробактериями.

Клиническая эффективность имипенемациластатина при лечении названных инфекций достаточно высока и составляет более 70 %. Использование, в целом, не сопровождается серьезными побочными явлениями, однако иногда наблюдались тошнота и рвота; данный эффект связан чаще всего со скоростью инфузии.

Представитель группы карбапенемов — меропенем, так же, как имипенем\ циластатин, характеризуется весьма широким спектром антимикробного действия. Испытания с участием более чем 6 тыс. взрослых показали, что он является надежным антибиотиком, причем побочные явления наблюдаются редко, судороги при использовании не возникают. Исследований, посвященных фармакокинетике и эффективности меропенема у детей, страдающих инфекционными заболеваниями, еще недостаточно, однако их результаты, в частности, полученные при лечении менингита, вполне удовлетворительны.

Большим преимуществом обоих карбапенемов является устойчивость к ®-лактамазам широкого спектра действия. Согласно имеющимся данным, используются следующие дозировки: имипенем-циластатин внутривенно по 15–25 мг / кг (детям) и по 0,5–1 г (взрослым) 4 раза в день; меропенем внутривенно по 40 мг / кг (детям) и по 1 г / кг (взрослым) 3 раза в день.

Монобактамы

Общая характеристика. Наиболее широко используемый в настоящее время антибиотик из группы монобактамов азтреонам был зарегистрирован уже в конце 80‑х годов, однако клиническая целесообразность применения этого средства для лечения различных инфекций была оценена лишь в начале 90‑х годов. Препарат обладает несколькими уникальными качествами, благодаря которым занимает особое место среди антибиотиков. При его использовании очень редко возникают побочные явления. Вместе с тем препарат не вступает в перекрестные взаимодействия с другими ®-лактамными антибиотиками, весьма эффективен против грамотрицательных микроорганизмов, включая P.aeruginosa. Механизм действия подобен таковому пенициллинов, которые, как известно, тормозят синтез бактериальной клеточной стенки.

Антимикробная активность . Азтреонам является бактерицидным антибиотиком, особенно активным против грамотрицательных микроорганизмов; грамположительные микроорганизмы и анаэробы к нему нечувствительны. Чувствительны к азтреонаму следующие бактерии: Enterobacteriaceae , включая E.coli, Klebsiella pneumoniae , виды Proteus , включая Proteus mirabilis и Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri и Serratia marescens , проявляет также высокую активность in vitro и in vivo против P.aeruginosa , но не против других видов Pseudomonas . Виды Acinetobacter , в общем, резистентны к азтреонаму. Другими высоко чувствительными грамотрицательными микроорганизмами являются H.influenzae , N.gonorrhoeae , а также виды Salmonella и Shigella .

Фармакокинетика . Период полураспада у взрослых составляет около 2 ч., а у недоношенных новорожденных увеличивается почти до 5 ч. Активность связывания с белками у азтреонама составляет примерно 56 %. После внутримышечного или внутривенного введения происходит длительная диффузия в ткани; азтреонам хорошо проникает в ликворное пространство у пациентов с бактериальным менингитом. Концентрация в моче составляет более 100 мкг / мл через 24 ч. после внутривенного введения, высокие концентрации достигаются также в желчи, перитонеальной, синовиальной и «волдырной» жидкостях. Концентрация в мокроте ниже (2–5 %), а в материнском молоке очень низкая (менее 1 %). Элиминация азтреонама происходит в основном через почки путем активной канальцевой экскреции. Выведение также частично осуществляется посредством метаболизма в печени.

Показания к применению азтреонама:

  • тяжелые инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями, резистентными к аминогликозидам или ®-лактамным антибиотикам широкого спектра;
  • инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов с аллергией к ®-лактамным антибиотикам;
  • те же инфекции — у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек;
  • вызванный грамотрицательными микроорганизмами сепсис у новорожденных;
  • эндобронхиальные инфекции, вызванные P.aeruginosa , у пациентов с муковисцидозом;
  • осложненные инфекции мочевых путей, вызванные грамотрицательными микроорганизмами (как альтернатива лечению аминогликозидами или ®-лактамными антибиотиками);
  • бактериальный менингит, вызванный грамотрицательными микроорганизмами (как альтернатива лечению цефалоспоринами третьего поколения).

Клинические испытания. Эффективность и надежность лечения азтреонамом инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, в частности у детей, показана во многих исследованиях. Недавно документирована эффективность азтреонама при лечении сепсиса у новорожденных и бактериального менингита, вызванных грамотрицательными микроорганизмами; побочные явления наблюдались редко.

Азтреонам является прекрасной альтернативой аминогликозидам или ®-лактамным антибиотикам широкого спектра действия при лечении тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в частности, у новорожденных.

Рекомендуются следующие дозировки азтреонама: детям младше 1 нед. с массой тела менее 2000 г по 60 мг / кг 2 раза в день; детям младше 1 нед. с массой тела более 2000 г по 90 мг / кг 3 раза в день; детям в возрасте от 1 до 4 нед. по 90 мг / кг (масса при рождении менее 2000 г) или по 120 мг / кг (масса при рождении более 2000 г) 3 раза в день; детям старше 4 нед. по 120 мг / кг 4 раза в день (максимум 8 г 4 раза в день).

Гликопептиды

Общая характеристика . В настоящее время зарегистрированы два антибиотика из группы гликопептидов: ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицин был разработан еще в 1956 г., но тогда регистрация была произведена в отсутствие результатов адекватных токсикологических и фармакологических исследований. Изначально на основании клинических наблюдений было принято считать, что ванкомицин обладает высокой нефро- и ототоксичностью, однако позднее в экспериментах на животных и в клинических исследованиях это не было подтверждено. Использование ванкомицина в течение первых дней может сопровождаться анафилактической реакцией, вызванной высвобождением гистамина. Эту реакцию также называют синдромом «красного человека» (от англ. «redman»).

Тейкопланин — сравнительно недавно разработанный гликопептидный антибиотик, который может использоваться в качестве альтернативы ванкомицину при лечении грамположительных инфекций, в частности, вызванных резистентными к метициллину микроорганизмами. В противоположность ванкомицину, он в высокой степени связывается с белками сыворотки (более 70 %) и имеет весьма длительный период полураспада в сыворотке (более 50 ч). Тейкопланин можно вводить как внутривенно, так и внутримышечно 1 раз день; при его использовании побочные явления наблюдаются реже, чем при применении ванкомицина.

Антимикробная активность . Активность обоих препаратов приблизительно одинакова и направлена против S.aureus , коагулазонегативных стафилококков, стрептококков и клостридий. Оба препарата также активны против метициллинрезистентных стафилококков.

Фармакокинетика . Период полураспада варьирует от 33,7 ч. у недоношенных до 2 ч. у старших детей и взрослых. Так же, как и при использовании других антибиотиков, у новорожденных необходимо существенное снижение дозы ванкомицина. Оральная абсорбция тейкопланина недостаточна, поэтому его так же, как ванкомицин, можно вводить только внутривенно. Исключением является оральное лечение псевдомембранозного колита. Тейкопланин, в противоположность ванкомицину, можно вводить также внутримышечно, при этом не возникают жалобы на боль. Период окончательного полураспада тейкопланина варьирует в различных исследованиях от 32 до 130 ч. Эти и другие наблюдения еще раз подтверждают, что тейкопланин медленно диффундирует в ткани, высокие концентрации были обнаружены в легких и костях, печени, почках, надпочечниках, селезенке и мягких тканях. В спинномозговую жидкость проникает медленно и плохо, выведение происходит, главным образом, через почки. Пациентам с почечной недостаточностью необходим индивидуальный подбор дозы.

Клинические испытания . Проведенные исследования показали, что тейкопланин, вводимый 1 раз в день, надежен и эффективен при лечении грамположительных инфекций у новорожденных и более старших детей, в частности, при лечении инфекций мягких тканей и стафилококковых инфекций у новорожденных.

Тейкопланин является хорошей альтернативой ванкомицину при лечении грамположительных инфекций. Хороший профиль надежности и возможность введения 1 раз в день внутримышечно наряду с высокой эффективностью и безопасностью делают это средство весьма удобным для поликлинического использования, например, при лечении инфекций костей и мягких тканей.

Можно рекомендовать следующие дозировки: детям младше 1 нед. тейкопланин по 6 мг / кг, ванкомицин по 15 мг / кг 1 раз в день (масса тела менее 2000 г) или тейкопланин по 8 мг / кг 1 раз в день, ванкомицин по 30 мг / кг 2 раза в день (масса тела более 2000 г); детям в возрасте от 1 до 4 нед. тейкопланин по 10 мг / кг 1 раз в день, ванкомицин по 20 мг / кг 2 раза в день (масса менее 2000 г) или тейкопланин по 10 мг / кг 1 раз в день, ванкомицин по 40 мг / кг 3 раза в день (масса тела более 2000 г); детям старше 4 нед. тейкопланин по 12 мг / кг 1 раз в день, ванкомицин по 40 мг / кг 2 4 раза в день; доза насыщения для обоих препаратов во всех случаях составляет 20 мг.

Не так давно был синтезирован и введен в клиническую практику новый полусинтетический гликопептид дальвабанцин. Изучение его антистафилококковой активности показало наличие бактерицидных свойств препарата в отношении метициллин-чувствительных и метициллин-резистентных штаммов S.аureus . При сравнении различных режимов дозирования дальвабанцина показано, что назначение 2 раза в неделю хорошо переносится больными и имеет высокую клиническую эффективность в лечении грамположительных инфекций. Результаты оказались настолько убедительными, что позволили сделать вывод о целесообразности проведения исследований по изучению эффективности препарата при режиме дозирования всего раз в неделю.

Оксазолидиноны

Линезолид (Зивокс) является первым представителем оксазолидинонов — нового класса синтетических антибактериальных препаратов. Обладает преимущественно бактериостатическим эффектом и узким спектром активности. Главное клиническое значение линезолида заключается в действии на грамположительные кокки, устойчивые ко многим другим антибиотикам, в том числе на MRSA (метициллинрезистентные), пенициллинорезистентные пневмококки и ванкомицинорезистентные энтерококки. Наличие внутривенной и пероральной лекарственных форм позволяет использовать линезолид для ступенчатой терапии.

Спектр активности. грамположительные кокки: стафилококки S.аureus (включая MRSA), коагулазонегативные стафилококки; стрептококки, в том числе спорообразующие — клостридии (кроме C.difficile ), неспорообразующие — пептострептококки, превотеллы, некоторые штаммы B.fragillis . Грамотрицательная флора к оксазолидинам устойчива.

Фармакокинетика . Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность (около 100 %) не зависит от пищи. Быстро распределяется в тканях, имеющих хорошее кровоснабжение, метаболизируется в печени. Выводится с мочой преимущественно в неактивном состоянии. Период полувыведения составляет 4,5–5,5 ч., причем существенно не изменяется при нарушении функции печени или почек.

Нежелательные реакции . В целом, препарат хорошо переносится. У отдельных пациентов могут отмечаться диспептические явления, нарушения вкуса, головные боли, умеренная гематотоксичность (обратимая анемия, тромбоцитопения), транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Лекарственные взаимодействия . Линезолид является слабым ингибитором моноаминооксидазы, поэтому иногда может усиливать прессорный эффект некоторых симпатомиметиков (допамина, псевдоэфедрина и др.).

Показания . Стафилококковые и пневмококковые инфекции — при устойчивости к другим антибиотикам: инфекции нижних дыхательных путей — внебольничная и нозокомиальная пневмония; инфекции кожи и мягких тканей; энтерококковые инфекции, вызванные ванкомицинорезистентными штаммами E.faecalis или E.faecium .

Дозировка . Взрослые: внутрь (независимо от еды) или внутривенно по 0,4–0,6 г каждые 12 ч. Дети: старше 5 лет — внутрь 20 мг / кг / сут. в 2 приема, независимо от еды.

Формы выпуска . Таблетки по 0,4 г и 0,6 г; гранулы для приготовления суспензии 100 мг / 5 мл; раствор для инфузий (2 мг / мл) во флаконах по 100, 200 и 300 мл.

Современная клиническая фармакология сложна и многообразна, арсенал лекарственных препаратов обширен и многолик. Поэтому своевременное пополнение и усовершенствование полученных знаний настоятельно необходимо. Рекомендация Сенеки «Non scholae, sed vitae discimus» («Учимся не для школы, а для жизни», лат.) весьма актуальна и в наше время.

(Л И Т Е Р А Т У Р А)

(1) Барт Чернов. Фармакотерапия неотложных состояний, пер. с англ. — М.: Медицинская литература, 1999. — 368 с.

(2) Белобородова Н. В. Инфекции, вызванные грамположительными микроорганизмами, и опыт применения ванкомицина в интенсивной терапии новорожденных / / Педиатрия. — 1997. — № 3.

(3) Белобородова Н. В. Стратегия и тактика антибиотикотерапии у детей высокого риска на основе системы микробиологического мониторинга. Автореф. дисс. д. м. н. — 1996. — 47 с.

(4) Богун Л. В. Обзор зарубежной печати по вопросам антибактериальной терапии / / Клиническая антибиотикотерапия. — 2005. — № 3. — С. 32–35.

(5) Машковский М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей в 2‑х томах. — Изд. 13. — Х.: Торгсинг, 1997.

(6) Таушниц Р. Антибактериальная химиотерапия. Изд. 2, испр. и доп., пер. с нем. — 1994. — 112 с.

(7) Jacoby G. A., Archer G. L. New mechanisms of bacterial resistance to antimicrobal agents. N Engl. J. Med. — 1991; 324: 601–12.

(8) Cohen M. L. Epidemiology of drug resistance: Implications for a post — antimicrobal era. Science1992; 257: 1050.

(9) Neu H. C. The crisis in antibiotic resistance. Science 1992; 257: 1064–73.