Роль гормонов Копулятивное поведение тесно связано с эндокринной функцией. Человек принципиально отличается от животного тем, что у него оно не запускается гуморальными факторами, как у животных. Поведение спаривания у человека не запускается гуморальными факторами,

Применяется ли в медицине искусственное охлаждение? Идея замораживания организмов с постоянной температурой тела (животных и людей) с целью добиться полной нечувствительности перед последующим хирургическим вмешательством не нова. Еще в 1862 г. А. О. Вальтер установил,

Применение ферментов в медицине Ферментные препараты широко используют в медицине. Ферменты в медицинской практике находят применение в качестве диагностических (энзимодиагностика) и терапевтических (энзимотерапия) средств. Кроме того, ферменты используют в качестве

Биороль гормонов. Гормоны регулируют многие жизненные процессы – метаболизма, функции клеток и органов, матричные синтезы (транскрипцию, трансляцию) и другие процессы, определяемые геномом (пролиферацию, рост, дифференцировку, адаптацию, клеточный шок, апоптоз и

Классификация гормонов Гормоны классифицируются по химическому строению, биологическим функциям, месту образования и механизму действия.Классификация по химическому строению. По химическому строению гормоны делят на 3 группы (табл. 12.1):1. пептидные или

Рецепторы гормонов Биологическое действие гормонов проявляется через их взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней. Клетки, наиболее чувствительные к влиянию определенного гормона, называют клеткой-мишенью. Специфичность гормонов по отношению к клеткам-мишеням

Применение витаминов в клинической практике Применение витаминов в профилактических и лечебных целях можно систематизировать следующим образом.В профилактических целях:1. Профилактика первичных гипо-авитаминозов, обусловленных: недостаточным поступлением

В настоящее время разработаны методики химического синтеза многих непептидных и низкомолекулярных пептидных гормонов. Полипептидные и белковые гормоны выделяют путем экстракции из эндокринных желез крупного рогатого скота. Разработана методика получения некоторых гормонов (в том числе инсулина и гормона роста), основанная на принципах генной инженерии. Для этого ген, ответственный за синтез того или иного гормона, включают в геном бактерий, которые после эт­го приобретают способность синтезировать данный гормон. Так как бактерии активно размножаются, за короткое время оказывается возможным наработать довольно значительные количества нужного гормона.

Применение гормонов в терапевтических целях - одно из направлений практической медицины. Гормоны широко используются при заболеваниях, связанных с нарушениями эндокринной системы: при недостатке или отсутствии в организме того или иного гормона (например, инсулина); для усиления или подавления функции той или иной железы. Так, гормоны гипофиза могут быть использованы для стимуляции работы периферических желез внутренней секреции - коры надпочечников и щитовидной же­лезы. Гормоны нашли широкое применение в акушерстве и гинекологии, например, окситоцин используется для усиления родовой деятельности. Стероидные половые гормоны или их аналоги применяют при нарушениях в половой сфере, в качестве противозачаточных средств и т. д. При воспалительных процессах, аллергических заболеваниях, ревматоидном артрите и ряде других заболеваний используются гормоны коры надпочечников.

45. Биохимия нервной системы. Химические механизмы памяти.

От всех перечисленных выше явлений, имеющих конкретную физико-химическую природу и образующих в итоге нервную систему организма, зависит способность мозга управлять поведением и осуществлять пси­хическую деятельность, т. е. способность живого существа воспринимать окружающую его действительность и адаптироваться к ней, для того чтобы воспроизвести потомство, поддержать существование рода и т. д. В результате этого можно заключить, что молекулярные явления, лежащие в основе психической деятельности живых существ, составляют фундаментальную и неотъемлемую часть эволюционного процесса.

Память не сосредоточена в одном, строго локализованном участке мозга, подобном центрам зрения или слуха. Субстратом памяти являются нейроны. Познание как процесс отражается на химизме мозговых нейронов и проявляется, например, в изменении содержания уридина в РНК, степени метилирования ДНК, фосфорилирования сложных белков ядер клеток, синтезе новых белков, нейромедиаторов, РНК и других биологически активных молекул. Принято выделять три формы биологической памяти: генетическая (ее носитель - ДНК), иммунологическая (включает генетическую, но имеет более высокий уровень) и нейрологическая. Последняя форма памяти наиболее сложная, в ней условно разделяют кратковременную и долговременную формы. В основе кратковременной памяти лежит циркуляция импульсов информации по замкнутым цепям нейронов. Включение белков долговременной памяти обеспечивается примерно через 10 мин после прихода информации в клетку и заключается в целенаправленном синтезе РНК, специфических белков и установлении новых синаптических связей; именно синтезированные в результате этого процесса биологически активные молекулы являются хранилищем информации в организме.

46. Биохимия нервной системы. Химия ощущений. Ощущение вкуса.

В основе всех ощущений лежат химические явления, определяющие активность нейронов центральной нервной системы.

Ощущение вкуса . Ощущение вкуса может служить примером хеморецепции. Язык взрослого человека содержит около 9000 вкусовых сосочков, каждый из которых состоит из 50 - 100 специализированных клеток- посредников, соединенных с нейронами и отвечающих за восприятие четырех основных вкусовых ощущений (сладкий, соленый, кислый и горький вкус), вызываемых различными веществами.

Необходимыми условиями проявления веществом какого-либо вкуса являются: достаточно хорошая растворимость в воде и наличие определенного пространственного расположения в молекуле атомов, обладающих выраженными донорно-акцепторными свойствами.

Ответственные за сладкий вкус фрагменты молекул называются глюкофорами. Предполагается, что структура глюкофора соответствует структуре белка-рецептора клетки-посредника. Когда «сладкая» молекула взаимодействует (в основном за счет водородных связей) с соответствующими радикалами белка, происходит изменение его надмолекулярной структуры. Возникший в результате этого сигнал передается с клетки-посредника на сопряженный с ней нейрон и далее через систему нейронов - в мозг. В настоящее время предложено несколько моделей структурно-функциональной организации глюкофоров.

Наилучшим образом удовлетворяет этим требованиям циклическая форма молекулы фруктозы, вкус кото­рой ощущается как наиболее сладкий из сахаров. Сахароза в 1,5 раза слаще глюкозы, что, вероятно, связано с наличием в ее молекуле двух глюкофоров, ориентация которых предпочтительна для взаимодействия сразу с двумя рецепторами. Крахмал, хотя и содержит множество глюкофоров, не дает сладкого вкуса, так как большие размеры его полимерной молекулярной цепи не позволяют отдельным остаткам глюкозы приблизиться к рецепторам и сформировать нужную структуру. Сладкий вкус вызывают молекулы многоатомных спиртов (этиленгликоль, глицерин, сорбит), ряда α-аминокислот.

Кислый вкус обусловлен присутствием ионов водорода, образующихся при диссоциации различных кислот (например, уксусной, угольной или фосфорной), добавляемых к напиткам типа колы для улучшения вкусо­вых качеств. Предполагают, что вкусовые рецепторы, расположенные на боковой части языка, содержат большое количество ионизированных при pH ротовой полости карбоксильных групп (-СОО~). В кислой среде кислотно-основное равновесие смещается в сторону образования протони- рованной формы белка (-СООН). В результате изменяются суммарный заряд на поверхности белка и его надмолекулярная структура. Изменение формы белковых молекул инициирует соответствующий сигнал, поступающий через нейронные цепи в мозг.

Горький вкус часто обусловлен присутствием азотсодержащих органических веществ - алкалоидов, которые, как правило, ядовиты, и способность обнаруживать их по вкусу выработалась у человека, вероятно, в процессе эволюции. Для проявления веществом горького вкуса необходимы следующие условия: растворимость в воде, наличие в молекуле нескольких амино- или нитрогрупп, ориентированных в определенном порядке. Это яркий пример того, как небольшие изменения в структуре молекул могут вызвать резкие изменения их вкусовых свойств.

Добавление к аперитивам горьких веществ стимулирует выделение слюны, что способствует перевариванию поступающих продуктов (в первобытные времена выделение слюны было защитной реакцией организма на яд, имеющий, как правило, горький вкус). Примером таких веществ может служить хинин, добавляемый в напитки типа тоник.

Жгучий , пряный и холодный вкус являются вариантами химического моделирования боли. Многие специи стимулируют во рту окончания болевых нейронов, которые по системе сигналов, передаваемых через тон­кие («быстрая» боль) и толстые («медленная » боль) нервные волокна, доставляют информацию в головной мозг. В ответ на такие сигналы клетки мозга синтезируют нейромедиаторы - анальгетики пептидной природы: эндорфины и энкефалины.

Жгучий вкус вызывают многие алкалоиды - такие, как пиперин (действующее начало белого и черного перца), капсаицин (содержится в красном и зеленом перце):

Приятное ощущение, испытываемое после приема сдобренной жгучими специями пищи, приписывается способности этих соединений стимулировать образование в клетках мозга успокаивающих эндорфинов.

Ощущение холода во рту, вызываемое такими соединениями, как ментол, обусловлено тем, что молекулы этих веществ являются «ключом» к тем же белковым рецепторам, которые за счет изменения своей конфор­мации реагируют на понижение температуры. Взаимодействуя с молекулами ментола, такие рецепторы активизируются при более высокой температуре, инициируя сигнал в соответствующих нейронах мозга. В результате в присутствии ментола теплые предметы, находящиеся в полости рта, ЦНС организма человека воспринимает как холодные.

Последние исследования японских ученых показали наличие специального рецептора «умами», ответственного за вкус мясной пищи. Он состоит из двух белковых молекул, одна из которых реагирует также на горь­кое и сладкое. Человеческий рецептор «умами» наиболее чувствителен к глутаминовой кислоте, натриевая соль которой издавна применяется в качестве приправы.

47. Биохимия нервной системы. Химия ощущений. Ощущение запаха.

Ощущение запаха . Ощущение запаха также является примером хеморецепции. Органы обоняния человека гораздо чувствительнее, чем вкусовые органы. Их работа обеспечивается 50 млн белковых рецепторов, рас­положенных на площади ~5 см 2 эпителия носа. Эти рецепторы представляют собой оголенные нервные окончания. Обоняние - одно из самых древних и примитивных органов чувств, с помощью которого ЦНС имеет непосредственный контакт с внешним миром. Кроме того, происходящие при хеморецепции процессы тесно связаны с лимбической системой - центром управления эмоциями. Этим объясняется мощное, часто подсознательное влияние запахов на состояние человека.

Обладающие запахом молекулы - осмофоры должны иметь строго определенную структуру, быть летучими и растворимыми в водном растворе белков, углеводов и электролитов, покрывающем нервные окончания в носу. Осмофор взаимодействует с определенным фрагментом белка,

изменяет его конформацию и, таким образом, стимулирует подачу сигнала в мозг. По-видимому, механизм «ключ -замок» работает и в этом случае. Но специфичность и разнообразие вариантов его реализации очень велико. Установлено, что в обонятельном эпителии существует не менее 30 различных типов белков-рецепторов.

Для инициирования соответствующего сигнала достаточно, чтобы структуре активного центра рецептора соответствовало пространственно-химическое строение даже части молекулы осмофора. Если молекула ос­мофора достаточно гибкая, то она может взаимодействовать с несколькими белками-рецепторами и вызывать ощущения смешанного запаха. Пока активный центр рецептора занят молекулой осмофора, другие молекулы не могут образовать с данным рецептором соответствующий комплекс, и носовая полость перестает чувствовать запах.

Влияние структуры молекул осмофоров на их свойства можно оценить на следующих примерах. Бензальдегид, как и синильная кислота, вызывает ощущение запаха горького миндаля. Фенилэтаналь, незначительно отличающийся по молекулярной структуре от бензальдегида, вызывает запах гиацинта.

Типичный фруктовый запах имеют многие сложные эфиры, содержащие около семи атомов углерода и образующиеся во фруктах при расщеплении длинноцепочечных жирных кислот.Сернистыми соединениями, подобными диаллил сульфиду, обусловлен резкий запах чеснока и лука. Стоит разрезать растение, т. е. механически разрушить клетки, как ферменты мгновение вступают в контакт с их содержимым и катализируют метаболические процессы превращения серосодержащих аминокислот в летучие молекулы указанных соединений.

Квинтэссенцией запаха растений являются эфирные масла, получаемые отгонкой с паром и экстракцией и содержащие вещества, молекулы которых в основном включают около 10 атомов углерода и зачастую яв­ляются производными изопрена - терпенами. Такие соединения обладают умеренной летучестью и достаточным разнообразием структур; фактически они являются крошечными ароматическими фраг­ментами каучука.

48. Биохимия иммунной системы. Химическая природа антител.

Антитела (иммуноглобулины)- особый класс гликопротеинов, присутствующих на поверхности B-лимфоцитов в виде мембраносвязанных рецепторов и в сыворотке крови и тканевой жидкости в виде растворимых молекул, и обладающих способностью очень избирательно связываться с конкретными видами молекул, которые в связи с этим называют антигенами. Антитела являются важнейшим фактором специфического гуморального иммунитета. Антитела используются иммунной системой для идентификации и нейтрализации чужеродных объектов - например, бактерий и вирусов. Антитела выполняют две функции: антиген-связывающую и эффекторную (вызывают тот или иной иммунный ответ, например, запускают классическую схему активации комплемента).

Антитела синтезируются плазматическими клетками, которыми становятся некоторые В-лимфоциты, в ответ на присутствие антигенов. Для каждого антигена формируются соответствующие ему специализировавшиеся плазматические клетки, вырабатывающие специфичные для этого антигена антитела. Антитела распознают антигены, связываясь с определённым эпитопом - характерным фрагментом поверхности или линейной минокислотной цепи антигена.

Антитела представляют собой олигомерные белки. К настоящему времени известно около десяти групп различных антител, среди которых у человека наиболее часто встречаются группы IgG, IgA, IgM, IgD и IgE . Структурную основу иммуноглобулинов составляют четыре полипептидные цепи, соединенные друг с другом с помощью дисульфидных мостиков. Две тяжелые цепи (цепи Н) имеют молекулярную массу около 50 000 и содержат от 450 до 700 аминокислотных остатков каждая, а две легкие цепи (цепи L) включают около 200 аминокислотных остатков каждая и имеют молекулярную массу порядка 25 000. Такую структуру обычно причисляют к мономерам. По различиям в первичной структуре легкие цепи делятся на два типа (χ и λ), а тяжелые - на пять типов (α, γ, μ, δ, ε). Именно в зависимости от типа тяжелой цепи, входящей в мономер, все иммуноглобулины делятся на несколько групп, перечисленных выше. Каждая группа включает в себя огромное число индивидуальных иммуноглобулинов, различающихся по первичной структуре.

Что такое гормоны, все более или менее представляют. До недавнего времени было принято считать, что их синтезируют эндокринные железы или специализированные эндокринные клетки, разбросанные по всему организму и объединенные в диффузную эндокринную систему. Клетки диффузной эндокринной системы развиваются из того же зародышевого листка, что и нервные, потому называются нейроэндокринными. Где их только не находили: в щитовидной железе, мозговом веществе надпочечников, гипоталамусе, эпифизе, плаценте, поджелудочной железе и желудочно-кишечном тракте. А недавно их обнаружили в пульпе зуба, причем оказалось, что количество нейроэндокринных клеток в ней меняется в зависимости от здоровья зубов.

Честь этого открытия принадлежит Александру Владимировичу Московскому, доценту кафедры ортопедической стоматологии Медицинского института при Чувашском государственном университете им. И. Н. Ульянова. Нейроэндокринные клетки отличаются характерными белками, и их можно выявить иммунологическими методами. Именно так А. В. Московский их и обнаружил. (Это исследование опубликовано в № 9 «Бюллетеня экспериментальной биологии и медицины» за 2007 год.)

Пульпа - мягкая сердцевинка зуба, в которой находятся нервы и кровеносные сосуды. Ее извлекали из зубов и приготовляли срезы, на которых затем искали специфические белки нейроэндокринных клеток. Делали это в три этапа. Сначала подготовленные срезы обрабатывали антителами к искомым белкам (антигенам). Антитела состоят из двух частей: специфической и неспецифической. После связывания с антигенами они остаются на срезе неспецифической частью вверх. Срез обрабатывают антителами к этой неспецифической части, которые помечены биотином. Затем этот «бутерброд» с биотином сверху обрабатывают специальными реагентами, и место локализации исходного белка проявляется как красноватое пятнышко.

Нейроэндокринные клетки отличаются от клеток соединительной ткани более крупными размерами, неправильной формой и наличием в цитоплазме красновато-коричневых глыбок (окрашенных белков), нередко закрывающих ядро.

В здоровой пульпе нейроэндокринных клеток немного, но при кариесе их количество возрастает. Если зуб не лечить, то болезнь прогрессирует, а нейроэндокринных клеток становится все больше, причем они скапливаются вокруг очага поражения. Пик их численности приходится на кариес столь запущенный, что воспаляются и ткани вокруг зуба, то есть начинается пародонтит.

У пациентов, которые предпочитают долго мучиться дома, чем один раз сходить к врачу, развивается воспаление пульпы и пародонта. На этой стадии количество нейроэндокринных клеток уменьшается (хотя их все равно больше, чем в здоровой пульпе) - их вытесняют клетки воспаления (лейкоциты и макрофаги). Снижается их численность и при хроническом пульпите, но при этом заболевании клеток в пульпе вообще остается мало, им на смену приходят склеротические тяжи.

По мнению А. В. Московского, нейроэндокринные клетки при кариесе и пульпите регулируют в очаге воспаления процессы микроциркуляции и метаболизма. Поскольку нервных волокон при кариесе и пульпите тоже становится больше, эндокринная и нервная системы и в этом вопросе действуют сообща.

Гормоны везде?

В последние годы ученые выяснили, что производство гормонов - отнюдь не прерогатива специализированных эндокринных клеток и желез. Этим занимаются и другие клетки, у которых множество других задач. Их список растет год от года. В него попали различные клетки крови (лимфоциты, эозинофильные лейкоциты, моноциты и тромбоциты), ползающие вне кровеносных сосудов макрофаги, клетки эндотелия (выстилки кровеносных сосудов), эпителиальные клетки тимуса, хондроциты (из хрящевой ткани), клетки амниотической жидкости и плацентарного трофобласта (той части плаценты, которая врастает в матку) и эндометрия (это из самой матки), клетки Лейдига семенников, некоторые клетки сетчатки и клетки Мер-келя, расположенные в коже вокруг волос и в эпителии подногтевого ложа, мышечные клетки. Список синтезируемых ими гормонов тоже довольно длинный.

Взять, к примеру, лимфоциты млекопитающих. Помимо положенной им продукции антител, они синтезируют мелатонин, пролактин, АКТГ (адренокортикотропный гормон) и соматотропный гормон. «Родиной» мелатонина традиционно считают эпифиз - железу, расположенную у человека в глубине мозга. Синтезируют его и клетки диффузной нейроэндокринной системы. Спектр действия мелатонина широк: он регулирует биоритмы (чем особенно знаменит), дифференцировку и деление клеток, подавляет рост некоторых опухолей и стимулирует выработку интерферона. Пролактин, вызывающий лактацию, вырабатывает передняя доля гипофиза, но в лимфоцитах он действует как фактор роста клеток. АКТГ, который также синтезируется в передней доле гипофиза, стимулирует синтез стероидных гормонов коры надпочечников, а в лимфоцитах регулирует образование антител.

А клетки тимуса, органа, в котором образуются Т-лимфоциты, синтезируют лютеинизирующий гормон (гормон гипофиза, вызывающий синтез тестостерона в семенниках и эстрогенов в яичниках). В тимусе он, вероятно, стимулирует клеточное деление.

Синтез гормонов в лимфоцитах и клетках тимуса многие специалисты рассматривают как доказательство существования связи между эндокринной и иммунной системами. Но это еще и весьма показательная иллюстрация современного состояния эндокринологии: нельзя сказать, что некий гормон синтезируется там-то и делает то-то. Мест его синтеза может быть много, функций тоже, и часто они зависят именно от места образования гормона.

Эндокринная прослойка

Иногда скопление неспецифических гормонопроизводящих клеток образует полноценный эндокринный орган, и немаленький, такой, например, как жировая ткань. Впрочем, размеры его переменны, и в зависимости от них меняются спектр «жировых» гормонов и их активность.

Жир, доставляющий современному человеку столько неприятностей, на самом деле представляет собой ценнейшее эволюционное приобретение.

В 1960-е годы американский генетик Джеймс Нил сформулировал гипотезу «бережливых генов». Согласно этой гипотезе, для ранней истории человечества, да и не только для ранней, характерны периоды продолжительного голодания. Выживали те, кто в промежутках между голодными годами успевал отъедаться, чтобы потом было чем худеть. Поэтому эволюция отбирала аллели, которые способствовали быстрому набору веса, а также склоняли человека к малой подвижности - сидючи, жир не растрясешь. (Генов, которые влияют на стиль поведения и развитие ожирения, известно уже несколько сотен.) Но жизнь изменилась, и эти внутренние запасы нам теперь не впрок, а к болезни. Избыток жира вызывает тяжкий недуг - метаболический синдром: комбинацию ожирения, устойчивости к действию инсулина, повышенного артериального давления и хронического воспаления. Пациенту с метаболическим синдромом недолго ждать сердечно-сосудистых заболеваний, диабета второго типа и множества других недугов. И все это - результат действия жировой ткани как эндокринного органа.

Основные клетки жировой ткани, адипоциты, совсем не похожи на секреторные клетки. Однако они не только запасают жир, но и выделяют гормоны. Главный из них, адипонектин, предотвращает развитие атеросклероза и общих воспалительных процессов. Он влияет на прохождение сигнала от рецептора инсулина и тем самым препятствует возникновению инсулинрезистентности. Жирные кислоты в клетках мышц и печени под его действием окисляются быстрее, активных форм кислорода становится меньше, а диабет, если он уже есть, протекает легче. Более того, адипонектин регулирует работу самих адипоцитов.

Казалось бы, адипонектин незаменим при ожирении и может предотвратить развитие метаболического синдрома. Но, увы, чем сильнее разрастается жировая ткань, тем меньше гормона она производит. Адипонектин присутствует в крови в виде тримеров и гексамеров. При ожирении тримеров становится больше, а гексамеров - меньше, хотя гексамеры гораздо лучше взаимодействуют с клеточными рецепторами. Да и само количество рецепторов при разрастании жировой ткани сокращается. Так что гормона не просто становится меньше, он еще и действует слабее, что, в свою очередь, способствует развитию ожирения. Получается порочный круг. Но его можно разорвать - похудеть килограммов на 12, не меньше, тогда количество рецепторов приходит в норму.

Еще один замечательный гормон жировой ткани - лептин. Как и адипокинетин, его синтезируют адипоциты. Лептин известен тем, что подавляет аппетит и ускоряет расщепление жирных кислот. Такого эффекта он достигает, взаимодействуя с определенными нейронами гипоталамуса, а уж дальше гипоталамус сам распоряжается. При избыточной массе тела продукция лептина увеличивается в разы, а нейроны гипоталамуса снижают к нему чувствительность, и гормон бродит по крови несвязанный. Поэтому, хотя уровень лептина в сыворотке больных ожирением повышен, люди не худеют, поскольку гипоталамус его сигналы не воспринимает. Однако рецепторы к лептину есть и в других тканях, их чувствительность к гормону остается на прежнем уровне, и они охотно реагируют на его сигналы. А лептин, между прочим, активирует симпатический отдел периферической нервной системы и повышает кровяное давление, стимулирует воспаление и способствует образованию тромбов, иными словами, вносит посильную лепту в развитие гипертонии и воспаления, свойственных метаболическому синдрому.

Развитие воспаления и устойчивость к инсулину вызывает и еще один гормон адипоцитов, резистин. Резистин представляет собой антагонист инсулина, под его действием клетки сердечной мышцы снижают потребление глюкозы и накапливают внутриклеточные жиры. А сами адипоциты под влиянием резистина синтезируют намного больше факторов воспаления: хемотаксического для макрофагов белка 1, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-б (МСР-1, IL-6 и TNF-б). Чем больше резистина в сыворотке, тем выше систолическое давление, шире талия, больше риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Справедливости ради надо отметить, что разрастающаяся жировая ткань стремится исправить вред, причиняемый ее гормонами. С этой целью адипоциты больных ожирением в избытке производят еще два гормона: висфатин и апелин. Правда, их синтез происходит и в других органах, в том числе в скелетных мышцах и печени. В принципе эти гормоны противостоят развитию метаболического синдрома. Висфатин действует подобно инсулину (связывается с инсулиновым рецептором) и снижает уровень глюкозы в крови, а еще очень сложным образом активирует синтез адипонектина. Но безусловно полезным этот гормон назвать нельзя, поскольку висфатин стимулирует синтез сигналов воспаления. Апелин подавляет секрецию инсулина, связываясь с рецепторами бета-клеток поджелудочной железы, понижает артериальное давление, стимулирует сокращение клеток сердечной мышцы. При уменьшении массы жировой ткани его содержание в крови снижается. К сожалению, апелин и висфатин не могут противостоять действию других адипоцитных гормонов.

Гормональная активность жировой ткани объясняет, почему избыточный вес приводит к таким серьезным последствиям. Однако недавно ученые обнаружили в организме млекопитающих эндокринный орган покрупнее. Оказывается, наш скелет вырабатывает по крайней мере два гормона. Один регулирует процессы минерализации кости, другой - чувствительность клеток к инсулину.

Кость заботится о себе

Читатели «Химии и жизни» знают, конечно, что кость живая. Ее строят остеобласты. Эти клетки синтезируют и выделяют большое количество белков, главным образом коллагена, остеокальцина и остеопонтина, создающих органический матрикс кости, который затем минерализуется. При минерализации ионы кальция связываются с неорганическими фосфатами, образуя гидроксиапатит . Окружив себя минерализованным органическим матриксом, остеобласты превращаются в остеоциты - зрелые, многоотростчатые веретенообразные клетки с крупным округлым ядром и малым количеством органелл. Остеоциты не соприкасаются с кальцинированным матриксом, между ними и стенками их «пещерок» существует зазор шириной около 0,1 мкм, а сами стенки выстланы тонким, 1–2 мкм, слоем неминерализованной ткани. Остеоциты связаны друг с другом длинными отростками, проходящими по специальным канальцам. По этим же канальцам и полостям вокруг остеоцитов циркулирует тканевая жидкость, питающая клетки.

Минерализация кости протекает нормально при соблюдении нескольких условий. Прежде всего необходима определенная концентрация кальция и фосфора в крови. Эти элементы поступают с пищей через кишечник, а выходят с мочой. Поэтому почки, фильтруя мочу, должны задерживать ионы кальция и фосфора в организме (это называется реабсорбцией).

Должное всасывание кальция и фосфора в кишечнике обеспечивает активная форма витамина D (кальцитриол). Она же влияет на синтетическую активность остеобластов. Витамин D превращается в кальцитриол под действием фермента 1б-гидроксилазы, который синтезируется главным образом в почках. Еще один фактор, влияющий на уровень кальция и фосфора в крови и активность остеобластов, - паратиреоидный гормон (ПТГ), продукт паращитовидных желез. ПТГ взаимодействует с костной, почечной и кишечной тканями и ослабляет реабсорбцию.

Но недавно ученые обнаружили еще один фактор, регулирующий минерализацию кости - белок FGF23, фактор роста фибробластов 23. (Большой вклад в эти работы внесли сотрудники фармацевтической исследовательской лаборатории пивоваренной компании «Кирин» и кафедры нефрологии и эндокринологии Токийского университета под руководством Такэёси Ямасита. Синтез FGF23 происходит в остеоцитах, а действует он на почки, контролируя уровень неорганических фосфатов и кальцитриола.

Как выяснили японские ученые, ген FGF23 (здесь и далее гены, в отличие от их белков, обозначаются курсивом) ответствен за две серьезные болезни: аутосомный доминантный гипофосфатемический рахит и остеомаляцию. Если проще, то рахит представляет собой нарушенную минерализацию растущих детских костей. А слово «гипофосфатемический» означает, что болезнь вызвана нехваткой фосфатов в организме. Остеомаляция - это деминерализация (размягчение) кости у взрослых, вызванная нехваткой витамина D. У пациентов, страдающих этими недугами, повышен уровень белка FGF23. Иногда остеомаляция возникает в результате развития опухоли, причем отнюдь не костной. В клетках таких опухолей также повышена экспрессия FGF23.

У всех больных с гиперпродукцией FGF23 понижено содержание фосфора в крови, а почечная реабсорбция ослаблена. Если бы описанные процессы находились под контролем ПТГ, то нарушение фосфорного обмена повлекло бы за собой усиленное образование кальцитриола. Но этого не происходит. При остеомаляции обоих видов концентрация кальцитриола в сыворотке остается низкой. Следовательно, в регуляции фосфорного обмена при этих заболеваниях первую скрипку играет не ПТГ, а FGF23. Как выяснили ученые, этот фермент подавляет синтез 1б-гидроксилазы в почках, поэтому и возникает нехватка активной формы витамина D.

При недостатке FGF23 картина обратная: фосфора в крови в избытке, кальцитриола тоже. Аналогичная ситуация имеет место и у мутантных мышей с повышенным уровнем белка. А у грызунов с отсутствующим геном FGF23 все наоборот: гиперфосфатизация, усиление почечной реабсорбции фосфатов, высокий уровень кальцитриола и повышенная экспрессия 1б-гидроксилазы. В результате исследователи пришли к выводу, что FGF23 регулирует фосфатный обмен и метаболизм витамина D, причем этот путь регуляции отличен от ранее известного пути с участием ПТГ.

В механизмах действия FGF23 ученые сейчас разбираются. Известно, что он сокращает экспрессию белков, отвечающих за поглощение фосфатов в почечных канальцах, а также экспрессию1б-гидроксилазы. Поскольку FGF23 синтезируется в остеоцитах, а действует на клетки почек, попадая туда через кровь, этот белок можно назвать классическим гормоном, хотя кость никто не рискнул бы назвать эндокринной железой.

Уровень гормона зависит от содержания фосфат-ионов в крови, а также от мутаций в некоторых генах, также влияющих на минеральный обмен (FGF23 ведь не единственный ген с такой функцией), и от мутаций в самом гене. Этот белок, как и всякий другой, находится в крови определенное время, а затем расщепляется специальными ферментами. Но если в результате мутации гормон приобретает устойчивость к расщеплению, его станет слишком много. А есть еще ген GALNT3, продукт которого расщепляет белок FGF23. Мутация в этом гене вызывает усиленное расщепление гормона, и при нормальном уровне синтеза больной испытывает недостаток FGF23 со всеми вытекающими последствиями. Есть белок KLOTHO, необходимый для взаимодействия гормона с рецептором. И как-то FGF23 взаимодействует с ПТГ, конечно. Исследователи предполагают, что он подавляет синтез паратиреоидного гормона, хотя до конца в этом не уверены. Но ученые продолжают работу и скоро, видимо, разберут все действия и взаимодействия FGF23 до последней косточки. Подождем.

Скелет и диабет

Безусловно, должная минерализация костей невозможна без поддержания нормального уровня кальция и фосфатов в сыворотке крови. Поэтому вполне объяснимо, что кость «лично» контролирует эти процессы. Но что ей, спрашивается, до чувствительности клеток к инсулину? Однако в 2007 году исследователи из Колумбийского университета (Нью-Йорк) под руководством Джерарда Карсенти обнаружили, к величайшему удивлению научного сообщества, что на чувствительность клеток к инсулину влияет остеокальцин. Это, как мы помним, один из ключевых белков костного матрикса, второй по значению после коллагена, а синтезируют его остеобласты. Сразу после синтеза специальный фермент карбоксилирует три остатка глутаминовой кислоты остеокальцина, то есть вводит в них карбоксильные группы. Именно в таком виде остеокальцин и включается в состав кости. Но часть молекул белка остается некарбоксилированной. Такой остеокальцин обозначают uOCN, он и обладает гормональной активностью. Процесс карбоксилирования остеокальцина усиливает остеотестикулярный белок тирозинфосфатаза (OST-PTP), понижающий, таким образом, активность гормона uOCN.

Началось с того, что американские ученые создали линию «безостеокальцинных» мышей. Синтез костного матрикса у таких животных проходил с большей скоростью, чем у обычных, поэтому кости оказались более массивными, но свои функции выполняли хорошо. У этих же мышей исследователи обнаружили гипергликемию, низкий уровень инсулина, малое количество и пониженную активность вырабатывающих инсулин бета-клеток поджелудочной железы и повышенное содержание висцерального жира. (Жир бывает подкожный и висцеральный, отложенный в брюшной полости. Количество висцерального жира зависит главным образом от питания, а не от генотипа.) Зато у мышей, дефектных по гену OST-PTP, то есть с избыточной активностью uOCN, клиническая картина обратная: слишком много бета-клеток и инсулина, повышенная чувствительность клеток к инсулину, гипогликемия, жира почти нет. После инъекций uOCN у нормальных мышей увеличивается количество бета-клеток, активность синтеза инсулина и чувствительность к нему. Уровень глюкозы приходит в норму. Так что uOCN - это гормон, который синтезируется в остеобластах, действует на клетки поджелудочной железы и мышечные клетки. И влияет он на продукцию инсулина и чувствительность к нему соответственно.

Все это было установлено на мышах, а что же люди? По данным немногочисленных клинических исследований, уровень остеокальцина положительно ассоциируется с чувствительностью к инсулину, и в крови диабетиков он значительно ниже, чем у людей, не страдающих этой болезнью. Правда, в этих исследованиях медики не различали карбоксилированный и некарбоксилированный остеокальцин. В том, какую роль играют эти формы белка в человеческом организме, еще предстоит разбираться.

Но какова роль скелета, оказывается! А мы-то думали - опора для мышц.

FGF23 и остеокальцин - классические гормоны. Они синтезируются в одном органе, а влияют на другие. Однако на их примере видно, что синтез гормонов не всегда есть специфическая функция избранных клеток. Она скорее общебиологическая и присуща любой живой клетке, независимо от ее основной роли в организме.

Стерта не только грань между эндокринными и неэндокринными клетками, само понятие «гормон» становится все более расплывчатым. Например, адреналин, дофамин и серотонин, безусловно, гормоны, но они же и нейромедиаторы, ибо действуют и через кровь, и через синапс. А адипонектин оказывает не только эндокринное действие, но и паракринное, то есть действует не только через кровь на отдаленные органы, но и через тканевую жидкость на соседние клетки жировой ткани. Так что предмет эндокринологии меняется на глазах.