Нарушаване на ендотела. Ендотелна дисфункция

Catad_tema Артериална хипертония - статии

Ендотелна дисфункция като нова концепцияпрофилактика и лечение на сърдечно-съдови заболявания

Краят на 20-ти век е белязан не само от интензивното развитие на фундаментални концепции за патогенезата на артериалната хипертония (АХ), но и от критична ревизия на много идеи за причините, механизмите на развитие и лечение на това заболяване.

Понастоящем АХ се разглежда като най-сложният комплекс от неврохуморални, хемодинамични и метаболитни фактори, чието отношение се трансформира с течение на времето, което определя не само възможността за преминаване от един вариант на хода на АХ към друг при един и същ пациент. , но и съзнателното опростяване на представите за монотерапевтичния подход. , и дори използването на поне две лекарства със специфичен механизъм на действие.

Така наречената „мозайчна“ теория на Пейдж, която е отражение на установения традиционен концептуален подход за изследване на АХ, който основава АХ на частични нарушения в механизмите на регулиране на кръвното налягане, може отчасти да бъде аргумент срещу използването на единичен антихипертензивен агент. за лечение на АХ. В същото време толкова важен факт рядко се взема предвид, че в стабилната си фаза хипертонията протича с нормална или дори намалена активност на повечето системи, регулиращи кръвното налягане.

В момента сериозно внимание във възгледите за хипертонията се отделя на метаболитните фактори, чийто брой обаче нараства с натрупването на знания и възможности. лабораторна диагностика(глюкоза, липопротеини, С-реактивен протеин, тъканен плазминогенен активатор, инсулин, хомоцистеин и други).

Възможностите за 24-часов мониторинг на АН, чийто пик е въведен в клиничната практика през 80-те години на миналия век, показват значителен патологичен принос на нарушената 24-часова вариабилност на АН и особеностите на циркадните ритми на кръвното налягане, по-специално, изразено предсутрешно повишаване , високи циркадни градиенти на АН и липса на нощно понижение на АН, което до голяма степен е свързано с флуктуации на съдовия тонус.

Въпреки това в началото на новия век ясно изкристализира една посока, която до голяма степен включва натрупания опит от фундаментални изследвания, от една страна, и фокусира вниманието на клиницистите върху нов обект - ендотела - като целеви орган на АХ. , първите, които влизат в контакт с биологично активни вещества и най-рано се увреждат при хипертония.

От друга страна, ендотелиумът осъществява много връзки в патогенезата на хипертонията, пряко участвайки в повишаването на кръвното налягане.

Ролята на ендотела в сърдечно-съдовата патология

Във формата, позната на човешкия ум, ендотелиумът е орган с тегло 1,5-1,8 kg (сравнимо с теглото, например на черния дроб) или непрекъснат монослой от ендотелни клетки с дължина 7 km или заемащ площта на футболно игрище или шест тенис корта. Без тези пространствени аналогии би било трудно да си представим, че тънка полупропусклива мембрана, отделяща кръвния поток от дълбоките структури на съда, непрекъснато произвежда огромно количество от най-важните биологично активни вещества, като по този начин е гигантски паракринен орган, разпределен навсякъде. цялата територия на човешкото тяло.

Бариерната роля на съдовия ендотел като активен орган определя основната му роля в човешкия организъм: поддържане на хомеостазата чрез регулиране на равновесното състояние на противоположните процеси – а) съдов тонус (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомична структурасъдове (синтез/инхибиране на фактори на пролиферация); в) хемостаза (синтез и инхибиране на фактори на фибринолиза и тромбоцитна агрегация); г) локално възпаление (производство на про- и противовъзпалителни фактори).

Трябва да се отбележи, че всяка от четирите функции на ендотела, която определя тромбогенността на съдовата стена, възпалителните промени, вазореактивността и стабилността на атеросклеротична плака, е пряко или косвено свързана с развитието и прогресията на атеросклерозата, хипертонията и нейните усложнения. Наистина, последните проучвания показват, че разкъсванията на плаките, водещи до инфаркт на миокарда, не винаги се появяват в зоната на максимална стеноза на коронарната артерия, а напротив, често се появяват на места с малко стесняване - по-малко от 50% според ангиографията.

По този начин изследването на ролята на ендотела в патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) доведе до разбирането, че ендотелиумът регулира не само периферния кръвен поток, но и други важни функции. Ето защо концепцията за ендотела като мишена за превенция и лечение на патологични процеси, водещи до или осъществяващи ССЗ, стана обединяваща.

Разбирането на многостранната роля на ендотела, вече на качествено ново ниво, отново води до добре познатата, но добре забравена формула „здравето на човека се определя от здравето на неговите кръвоносни съдове“.

Всъщност до края на 20-ти век, а именно през 1998 г., след получаването на Нобеловата награда за медицина, Ф. Мурад, Робърт Фуршгот и Луис Игнаро, се формира теоретична основа за нова посока на фундаментални и клинични изследвания в областта. на хипертония и други ССЗ - развитието на участието на ендотела в патогенезата на хипертонията и други ССЗ, както и начини за ефективно коригиране на неговата дисфункция.

Смята се, че медикаментозната или нелекарствена интервенция в ранните етапи (преди заболяване или ранен стадий на заболяването) може да забави появата му или да предотврати прогресията и усложненията. Водещата концепция на превантивната кардиология се основава на оценката и корекцията на т. нар. сърдечносъдови рискови фактори. Обединяващият принцип за всички такива фактори е, че рано или късно, пряко или косвено, всички те причиняват увреждане на съдовата стена и преди всичко на нейния ендотелен слой.

Следователно може да се предположи, че в същото време те са и рискови фактори за ендотелна дисфункция (DE) като най-ранна фаза на увреждане на съдовата стена, в частност атеросклероза и хипертония.

DE е преди всичко дисбаланс между производството на вазодилататорни, ангиопротективни, антипролиферативни фактори от една страна (NO, простациклин, тъканен плазминогенен активатор, С-тип натриуретичен пептид, ендотелен хиперполяризиращ фактор) и вазоконстриктивни, протромботични, пролиферативни фактори, от друга страна (ендотелин, супероксиден анион, тромбоксан А2, инхибитор на тъканния плазминогенен активатор). В същото време механизмът на тяхното окончателно изпълнение е неясен.

Едно нещо е очевидно – рано или късно сърдечносъдовите рискови фактори нарушават деликатния баланс между най-важните функции на ендотела, което в крайна сметка води до прогресиране на атеросклерозата и сърдечно-съдови инциденти. Следователно тезата за необходимостта от коригиране на ендотелната дисфункция (т.е. нормализиране на ендотелната функция) като показател за адекватността на антихипертензивната терапия стана основа на едно от новите клинични направления. Еволюцията на задачите на антихипертензивната терапия се конкретизира не само до необходимостта от нормализиране на нивото на кръвното налягане, но и от нормализиране на функцията на ендотела. Всъщност това означава, че понижаването на кръвното налягане без коригиране на ендотелната дисфункция (DE) не може да се счита за успешно решен клиничен проблем.

Това заключение е фундаментално и защото основните рискови фактори за атеросклероза, като хиперхолестеролемия, хипертония, захарен диабет, тютюнопушене, хиперхомоцистеинемия, са придружени от нарушение на ендотелио-зависимата вазодилатация - както в коронарната, така и в периферната циркулация. И въпреки че приносът на всеки един от тези фактори за развитието на атеросклерозата не е напълно определен, това не променя преобладаващите досега идеи.

Сред изобилието от биологично активни вещества, произвеждани от ендотела, най-важен е азотният оксид – NO. Откриването на ключовата роля на NO в сърдечно-съдовата хомеостаза е удостоено с Нобелова награда през 1998 г. Днес това е най-изучаваната молекула, участваща в патогенезата на АХ и ССЗ като цяло. Достатъчно е да се каже, че нарушената връзка между ангиотензин II и NO е напълно способна да определи развитието на хипертония.

Нормално функциониращият ендотел се характеризира с непрекъснато базално производство на NO от ендотелна NO синтетаза (eNOS) от L-аргинин. Това е необходимо за поддържане на нормален базален съдов тонус. В същото време NO има ангиопротективни свойства, като инхибира пролиферацията на съдовата гладка мускулатура и моноцити и по този начин предотвратява патологичното преструктуриране на съдовата стена (ремоделиране), прогресията на атеросклерозата.

NO има антиоксидантен ефект, инхибира агрегацията и адхезията на тромбоцитите, взаимодействията на ендотелиални левкоцити и миграцията на моноцити. По този начин NO е универсален ключов ангиопротективен фактор.

При хронични ССЗ по правило се наблюдава намаляване на синтеза на NO. Има доста причини за това. За да обобщим, очевидно е, че намаляването на синтеза на NO обикновено се свързва с нарушена експресия или транскрипция на eNOS, включително метаболитен произход, намаляване на наличността на L-аргинин запаси за ендотелни NOS, ускорен метаболизъм на NO (с повишено образуване на свободни радикали) или комбинация от двете.

С цялата гъвкавост на ефектите на NO, Dzau et Gibbons успяха да формулират схематично основните клинични последици от хроничния дефицит на NO в съдовия ендотел, като по този начин показаха реалните последици от DE върху модела на коронарната болест на сърцето и привлече вниманието към изключителната важност на коригирането му на възможно най-ранен етап.

От схема 1 следва важен извод: NO играе ключова ангиопротективна роля дори в ранните стадии на атеросклерозата.

Схема 1. МЕХАНИЗМИ НА ЕНДОТЕЛНАТА ДИСФУНКЦИЯ
ЗА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

По този начин е доказано, че NO намалява адхезията на левкоцитите към ендотела, инхибира трансендотелната миграция на моноцитите, поддържа нормална ендотелна пропускливост за липопротеини и моноцити и инхибира окислението на LDL в субендотела. NO е в състояние да инхибира пролиферацията и миграцията на съдовите гладкомускулни клетки, както и техния синтез на колаген. Прилагането на инхибитори на NOS след съдова балонна ангиопластика или при условия на хиперхолестеролемия води до хиперплазия на интимата и, обратно, използването на донори на L-аргинин или NO намалява тежестта на индуцираната хиперплазия.

NO има антитромботични свойства, инхибира адхезията, активирането и агрегацията на тромбоцитите, активира тъканния плазминогенен активатор. Има силни индикации, че NO е важен фактор, модулиращ тромботичния отговор при разкъсване на плака.

И разбира се, NO е мощен вазодилататор, който модулира съдовия тонус, което води до вазорелаксация индиректно чрез повишаване на нивата на cGMP, поддържане на базалния съдов тонус и извършване на вазодилатация в отговор на различни стимули - кръвен стрес при срязване, ацетилхолин, серотонин.

Нарушената NO-зависима вазодилатация и парадоксална вазоконстрикция на епикардиалните съдове е от особено клинично значение за развитието на миокардна исхемия при психически и физически стрес или студен стрес. И като се има предвид, че перфузията на миокарда се регулира от резистивни коронарни артерии, чийто тонус зависи от вазодилататорния капацитет на коронарния ендотел, дори при липса на атеросклеротични плаки, дефицитът на NO в коронарния ендотел може да доведе до миокардна исхемия.

Оценка на ендотелната функция

Намаляването на синтеза на NO е основният фактор за развитието на DE. Следователно изглежда, че нищо не е по-просто от измерването на NO като маркер на ендотелната функция. Въпреки това, нестабилността и краткият живот на молекулата силно ограничават приложението на този подход. Изследването на стабилни метаболити на NO в плазмата или урината (нитрати и нитрити) не може да се използва рутинно в клиниката поради изключително високите изисквания за подготовка на пациента за изследването.

В допълнение, изследването само на метаболити на азотен оксид е малко вероятно да предостави ценна информация за състоянието на системите, произвеждащи нитрати. Следователно, ако е невъзможно едновременно да се изследва активността на NO синтетазите, заедно с внимателно контролиран процес на подготовка на пациента, най-реалистичният начин за оценка на състоянието на ендотела in vivo е да се изследва ендотелиум-зависимата вазодилатация на брахиалната артерия с помощта на инфузия на ацетилхолин или серотонин, или с помощта на вено-оклузивна плетизмография, както и с помощта на най-новите техники - проби с реактивна хиперемия и използване на ултразвук с висока разделителна способност.

В допълнение към тези методи, няколко вещества се считат за потенциални маркери на DE, чието производство може да отразява функцията на ендотела: тъканен плазминогенен активатор и неговият инхибитор, тромбомодулин, фактор на фон Вилебранд.

Терапевтични стратегии

Оценката на DE като нарушение на ендотелиум-зависимата вазодилатация поради намаляване на синтеза на NO от своя страна изисква преразглеждане на терапевтичните стратегии за въздействие върху ендотела с цел предотвратяване или намаляване на увреждането на съдовата стена.

Вече беше показано, че подобряването на ендотелната функция предхожда регресията на структурните атеросклеротични промени. Влиянието върху лошите навици – спирането на тютюнопушенето – води до подобряване на ендотелната функция. Мазните храни допринасят за влошаване на ендотелната функция при очевидно здрави индивиди. Приемът на антиоксиданти (витамин Е, С) допринася за корекцията на ендотелната функция и инхибира удебеляването на интимата на каротидната артерия. Физическата активност подобрява състоянието на ендотела дори при сърдечна недостатъчност.

Подобряването на гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет само по себе си е фактор за корекция на ДЕ, а нормализирането на липидния профил при пациенти с хиперхолестеролемия води до нормализиране на ендотелната функция, което значително намалява честотата на остри сърдечно-съдови инциденти.

В същото време такъв "специфичен" ефект, насочен към подобряване на синтеза на NO, при пациенти с коронарна артериална болест или хиперхолестеролемия, като напр. заместваща терапия L-аргинин - субстрат на NOS - синтетаза - също води до корекция на DE. Подобни данни са получени при използването на най-важния кофактор на NO-синтетазата - тетрахидробиоптерин - при пациенти с хиперхолестеролемия.

За да се намали разграждането на NO, използването на витамин С като антиоксидант също подобрява ендотелната функция при пациенти с хиперхолестеролемия, захарен диабет, тютюнопушене, артериална хипертония, коронарна артериална болест. Тези данни показват реална възможност за влияние върху системата за синтез на NO, независимо от причините, довели до нейния дефицит.

В момента почти всички групи лекарства се тестват за тяхната активност по отношение на системата за синтез на NO. Индиректен ефект върху DE при IHD вече е показан за ACE инхибитори, които подобряват ендотелната функция индиректно чрез индиректно увеличаване на синтеза на NO и намаляване на разграждането на NO.

Положителни ефекти върху ендотела също са получени при клинични проучвания на калциеви антагонисти, но механизмът на този ефект е неясен.

Нова посока в развитието на фармацевтичните продукти, очевидно, трябва да се счита за създаването на специален клас ефективни лекарства, които директно регулират синтеза на ендотелен NO и по този начин директно подобряват функцията на ендотела.

В заключение бихме искали да подчертаем, че нарушенията в съдовия тонус и сърдечно-съдовото ремоделиране водят до увреждане на таргетните органи и усложнения на хипертонията. Става очевидно, че биологично активните вещества, които регулират съдовия тонус, едновременно модулират редица важни клетъчни процеси, като пролиферация и растеж на съдовата гладка мускулатура, растеж на мезангинални структури, състоянието на извънклетъчния матрикс, като по този начин определят скоростта на прогресия на хипертонията. и неговите усложнения. Ендотелната дисфункция, като най-ранна фаза на съдово увреждане, се свързва преди всичко с дефицит в синтеза на NO, най-важният фактор-регулатор на съдовия тонус, но още по-важен фактор, от който зависят структурните промени в съдовата стена.

Следователно корекцията на ДЕ при АХ и атеросклерозата трябва да бъде рутинна и задължителна част от терапевтичните и превантивни програми, както и строг критерий за оценка на тяхната ефективност.

литература

1. Ю.В. Постнов. Към произхода на първичната хипертония: биоенергиен подход. Кардиология, 1998, N 12, с. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Задължителната роля на ендонелиалните клетки в отпускането на гладката мускулатура на артериите от ацетилхолина. природата. 1980:288:373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Регулаторни функции на съдовия ендотелиум. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Стимулиране на ендотелинова иРНК и секреция в гладкомускулни клетки на съдовите клетки на плъх: нова автокринна функция. Клетъчна регулация. 1990 г.; 1:649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Биология на ендотела. Clin. Кардиол, 1997; 10 (доп. 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Ефекти на рамиприл върху плазмения фибринолитичен баланс при пациенти с остър преден миокарден инфаркт. Тираж, 1997; 96:442-447.
7 Cooke J.P, Tsao P.S. NO ендогенна антиатерогенна молекула ли е? Артериосклер. Тромб. 1994; 14:653-655.
8. Davies M.J., Thomas A.S. Напукване на плака - причина за остър миокарден инфаркт, внезапна исхемична смърт и ангина на крешендо. Брит Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Механизми, водещи до инфаркт на миокарда: Прозрения от изследвания на съдовата биология. Тираж, 1994:90:2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Разрушаване на коронарната плака. Тираж, 1995; 92:657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Ангиографска прогресия на коронарна артериална болест и развитие на миокарден инфаркт. J.Amer. Coll. кардиол. 1988 г.; 92:657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Съществуващата коронарна стеноза при пациенти с първи миокарден инфаркт не е необходимо тежка. европ. Heart J. 1988, 9:1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG et al. Може ли коронарната ангиография да предскаже мястото на последващ миокарден инфаркт при пациенти с мил до умерено коронарно заболяване? Тираж 1988:78:1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Връзка на мястото на остър миокарден инфаркт с най-тежката коронарна артериална стеноза при предходна ангиография. амер. J. Cardiol. 1992 г.; 69:729-732.
15 Furchgott RF, Vanhoutte PM. Произведени от ендотелиума релаксиращи и свиващи фактори. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Анггард EE, Batting RM. Регулаторни функции на съдовия ендотел. Нов англ. J. Med. 1990 г.; 323:27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Съдов ендотел: вазоактивни медиатори. Прог. Кардиоваза. Дис., 1996; 39:229-238.
18. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Съдова функция в предмишницата на пациенти с хиперхолестеролемия извън и на лекарства за понижаване на липидите. Ланцет, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Нарушен ендотел - зависима вазодилатация на резистентни съдове на предмишницата при хиперхолестеролемия. Ланцет, 1992; 340: 1430-1432.
20. Казино PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Ролята на азотния оксид в ендотелиум-зависимата вазодилатация на пациенти с хиперхолестеролемия, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Анормална ендотелиум-зависима съдова релаксация при пациенти с есенциална хипертония. Нов англ. J. Med. 1990 г.; 323:22-27.
22. Treasure CB, Manoukian SV, Klem JL. et al. Отговорът на епикардиалната коронарна артерия към ацетилклиолин е нарушен при пациенти с хипертония. Circ. Изследване 1992 г.; 71:776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Нарушена ендотелиум-зависима вазодилатация при пациенти с инсулин-зависим захарен диабет. Тираж, 1993; 88:2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. Витамин С подобрява еноотелиум-зависимата вазодилатация при пациенти с неинсулинозависим захарен диабет. J.Clin. Разследвайте. 1996:97:22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Продължителното пушене на цигари уврежда независимата от ендотелия функция на коронарните артериални вазодилататори. Тираж, 1995:92:1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Пушенето на цигари потенцира ендотелните разпадане на резистентните съдове на предмишницата при пациенти с хиперхолестеролемия. Роля на оксидирания LDL. циркулация. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. et al. Хиперхомоцистеинемията е свързана с нарушена енаотклиурн-зависима вазодилатационна функция при хора. Тираж, 1997:95:1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Инфектиране на азотен оксид, получен от ендотелиум, върху перифеалния артериоларен тонус при човек. Ланцет. 1989; 2:997-999.
29. Майер Б., Вернер ER. В търсене на функция за тетрахидробиопткрин в биосинтеза на азотен оксид. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Корекция на ендотелната дисфункция в коронарната микроциркулация на пациенти с хиперхолестеролемия чрез L-аргинин. Ланцет, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Хиперхолестеролемията увеличава производството на ейдотелен супероксид анион. J.Clin. Инвестирам. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Физиологични последици от повишен съдов оксидантен стрес при хиперхолестеролемия и атеросклероза: Последици за нарушена вазомоция. амер. J. Cardiol. 1995, 75:75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Ендотел и растежни фактори в съдовото ремоделиране на хипертония. Хипертония, 1991: 18 доп. III: III-115-III-121.
34. Gibbons G.H., Dzau VJ. Възникващата концепция за съдово ремоделиране. Нов англ. J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Релаксиращият фактор, получен от ендотелиума от белодробната артерия и вена, притежава фармакологични и химични свойства, идентични с тези на радикала на азотния оксид. Circul. Изследвания. 1987; 61:866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Освобождаването на азотен оксид отчита биологичната активност на релаксиращия фактор, извлечен от ендотелиум. природата. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Парадоксална вазоконстрикция, предизвикана от ацетилхолин в атеросклеротични коронарни артерии. Нов англ. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE et al. Критичната роля на тъканния ангиотензин-конвертиращ ензим, разкрита от генното насочване при мишки. J.Clin. Инвестирам. 1997:99:2375-2385.
39. Lasher TF. Ангиотензин, АСЕ-инхибитори и ендотелен контрол на вазомоторния тонус. фундаментални изследвания. кардиол. 1993 г.; 88 (SI): 15-24.
40. Vaughan D.E. Ендотелна функция, фибринолиза и инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим. Clin. кардиология. 1997 г.; 20(SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Ангиотензин II регулира експресията на инхибитор на плазминогенен активатор-1 в култивирани ендотелни клетки. J.Clin. Инвестирам. 1995 г.; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Стимулиране на инхибитора на плазминогенния активатор in vivo чрез инфузия на ангиотензин II. циркулация. 1993 г.; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Ангиотензин II стимулира активността на NADH и NADH оксидазата в култивираните съдови гладкомускулни клетки. Circ. Рез. 1994; 74:1141-1148.
44 Griendling KK, Alexander RW. Оксидативен стрес и сърдечно-съдови заболявания. циркулация. 1997 г.; 96:3264-3265.
45 Hamson DG. Ендотелна функция и оксидантен стрес. Clin. кардиол. 1997 г.; 20(SII): II-11-II-17.
46. Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Азотен оксид: ендогенен модулатор на адхезията на левкоцитите. Proc. Natl. Акад. sci. САЩ, 1991; 88:4651-4655.
47. Лефер АМ. Азотен оксид: естествен инхибитор на левкоцитите в природата, Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Азотният оксид модулира експресията на моноцитен хемоат-трактант протеин I в култивирани човешки ендотелни клетки. Circ. Рез. 1995 г.; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Азотният оксид регулира моноцитния хемотактичен протеин-1. циркулация. 1997 г.; 97:934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Инхибиране на окисление на липопротеини с ниска плътност от азотен оксид: потенциална роля в атерогенезата. FEBS Lett, 1993; 334:170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Азотният оксид модулира микросъдовата пропускливост. амер. J Physiol. 1992 г.; 262: H611-H615.
52. Остин М.А. Плазмени триглицериди и коронарна болест на сърцето. Artcrioscler. Тромб. 1991; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Обратимостта на азотния оксид инхибира миграцията на култивирани съдови гладкомускулни клетки. Circ. Рез. 1996:78:225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Инхибиране на растежа на гладките мускулни клетки от азотен оксид и активиране на cAMP-зависима протеин киназа от cGMP. амер. J Physiol. 1994; 267: C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Съединенията, генериращи азотен оксид, инхибират синтеза на общия протеин и колаген в култивираните съдови гладки клетки. Circul. Рез. 1995 г.; 76:305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-аргинин инхибира интимната хиперплазия, предизвикана от балонен катетър. Biochem. Биофиз. Рез. общ. 1993 г.; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Хроничното инхибиране на производството на азотен оксид ускорява образуването на неоинтима и нарушава ендотелната функция при хиперхолестеролемични зайци. Артериосклер тромб. 1994; 14:753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-аргинин подобрява ендотелиум-зависимата вазорелаксация и намалява хиперплазията на интимата след балонна ангиопластика. Артериосклер. Тромб. 1994:14:938-943.
59 De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Азотният оксид функционира като инхибитор на адхезията на тромбоцитите при условия на поток. Тираж, 1992; 85:2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Ендотелиум-зависимо инхибиране на тромбоцитната агрегация. Брит J Pharmacol. 1986; 88:411-415.
61. Stamler JS. Редокс сигнализиране: нитрозилиране и свързани целеви взаимодействия с азотен оксид. Cell, 1994; 74:931-938.
62 Шах П.К. Нови прозрения в патогенезата и превенцията на остри коронарни симптоми. амер. J. Cardiol. 1997:79:17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Ендотелиум-зависимата релаксация в аортата на плъх може да бъде медиирана чрез циклична ГМО-дефектна протеинова фосфорвиация Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Азотният оксид е отговорен за зависимата от потока дилатация на човешки периферни артерии in vivo. Тираж, 1995:91:1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Парадоксална вазоконстрикция, предизвикана от ацетилхолин в атлиеросклеротичните коронарни артерии. Нов англ. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Няма функционално участие на 5-хидрокситриптанин la рецепторите в зависима от азотен оксид дилатация, причинена от серотонин в съдовото легло на предмишницата на човека. J. Сърдечносъдова фармакол. 1994; 24:454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Роля на нарушена ендотелиуин-зависима вазодилатация при искнемични прояви от коронарна артериална болест. Тираж, 1993, 87(S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Доказателство за нарушена ендотклиум-зависима вазодилатация при пациенти с ангина пекторис и нормални коронарни ангиозерни. Нов англ. J. Mod. 1993 г.; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Микроваскуларно разпределение на коронарното съдово съпротивление в биенето на лявата камера. амер. J Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70 Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Нарушената ендотелиум-зависима вазодилатация на коронарните резистентни съдове е свързана с миокардна исхемия, предизвикана от физическо натоварване. циркулация. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Надежден маркер за дисфункция на ендотелните клетки: съществува ли? Брит J. Haematol. 1995 г.; 90:244-248.
72 Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Функционалното подобрение предшества структурната регресия на атеросклерозата. Тираж, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT et al. Ранната ендотелна дисфункция предсказва развитието на оттрансплантационна коронарна артериална болест на I година след трансплантацията. Тираж 1996 г.; 93:457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Пушенето на цигари е свързано с дозо-зависимо и потенциално обратимо увреждане на ендотелиум-зависимата дилатация при здрави млади възрастни. Тираж, 1993; 88:2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Ефект на еднократно хранене с високо съдържание на мазнини върху ендотелния хинкция при здрав субект. амер. J. Cardiol. 1997 г.; 79:350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Ефект на допълнителния прием на антиоксидантни витамини върху дебелината на интима-медия на каротидната артериална стена в контролирано клинично проучване за понижаване на холестерола. Тираж, 1996:94:2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Аскорбиновата киселина обръща ендотелната вазомоторна дисфункция при пациенти с коронарна артериална дисфункция. Тираж 1996 г.; 93:1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Физическото обучение подобрява ендотелната функция при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Тираж, 1996; 93:210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Ранната атеросклероза се забавя чрез подобрен дългосрочен контрол на кръвната глюкоза при пациенти с IDDM. Диабет, 1996; 45: 1253-1258.
80. Скандинавски Simvastatin Sunnval Изследователи. Понижаване на холестерола при рандомисеци при 4444 пациенти с коронарна болест на сърцето: Скандинавското проучване за оцеляване на синивастатин (4S). Ланцет, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Корекция на ендотелната дисфункция в коронарната микроциркулация на пациенти с хиперхолестеролемия чрез L-аргинин. Ланцет, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ и др. L-аргинин подобрява ендотелиум-зависимата вазодилатация при хора с хиперхолкстерол. J.Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Възстановяване на ендотклиум-зависима вазодилатация след реперлизионно увреждане от тетрахидробиоптерин. Тираж, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA et al. Витамин С подобрява ендотелиум-зависимата вазодилатация в съдовете на предмишницата при хора с хиперхолестеролемия. Тираж, 1997:95:2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Витамин С подобрява ендотелиум-зависимата вазодилатация при пациенти с инсулинонезависим захарен диабет. J.Clin. Инвестирам. 1996:97:22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Антиоксидантният витамин C подобрява ендотелната дисфункция при хронични пушачи. Тираж, 1996:94:6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Витамин С подобрява ендотелната ctysfubction на епикардните коронарни артерии при пациенти с хипертония. Тираж, 1997:96:1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Инхибирането на ангиотензин-конвертиращия ензим с квинаприл подобрява ендотелната вазомоторна дисункция при пациенти с коронарна артериална болест, проучването TREND. Тираж, 1996: 94: 258-265.
89 Раджагопалан С, Харисън ДГ. Обръщане на ендотелната дисфункция с АСЕ-инхибитори. Нова ТЕНДЕНЦИЯ? Тираж, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Антиатеросклеротични ефекти на никардипин и нифедипин при зайци, хранени с холестерол. Артериосклероза 1985:5:250-255.
91. Berk BC, Alexander RW. Биология на съдовата стена при хипертония. В: Renner R.M., изд. Бъбрекът. Филаделфия: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Ангиотензин II стимулира синтезата на протеин на извънклетъчната матрица чрез индукция от трансформиращ растежен фактор В в гломерулните мезангиални клетки на плъх. J.Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Артериалното налягане ли е единственият фактор, отговорен за хипертоничната сърдечна хипертропия? амер. J. Cardiol. 1979:44:959-963.
94. Frohlich ED. Преглед на хемоилинамичните фактори, свързани с хипертрофия на лявата камера. J. Mol. клетка. Кардиол., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Небиволол вазодилатира съдовата система на предмишницата на човека, доказателство за L-аргинин/NO-зависим mccahanism. J Pharmacol. Експерт. те 1995 г., септември; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Бета-блокерите от трето поколение инхибират производството на тРНК за освобождаване на ендотел-I и пролиферацията на човешки коронарни гладки мускули и ендотелни клетки. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, ноември: 36 (5 доп.): S401-403.

Ключови думи

съдов ендотел / ЕНДОТЕЛНА ДИСФУНКЦИЯ/ АЗОТЕН ОКСИД / ОКСИДАТИВЕН СТРЕС/ СЪДОВ ЕНДОТЕЛ / ЕНДОТЕЛНА ДИСФУНКЦИЯ / АЗОТЕН ОКСИД / ОКСИДАТИВЕН СТРЕС

анотация научна статия по клинична медицина, автор на научна работа - Мельникова Юлия Сергеевна, Макарова Тамара Петровна

Съдовият ендотел е уникално "ендокринно дърво", което покрива абсолютно всички органи на съдовата система на тялото. Ендотелните клетки създават бариера между кръвта и тъканите, изпълняват редица важни регулаторни функции, синтезирайки и освобождавайки голям брой различни биологично активни вещества. Стратегическото разположение на ендотела му позволява да бъде чувствителен към промени в хемодинамичната система, сигнали, пренасяни от кръвта, и сигнали от подлежащите тъкани. Балансираното освобождаване на биологично активни вещества допринася за поддържането на хомеостазата. Към днешна дата са натрупани данни за гъвкавостта на механизмите на участие на ендотела в възникването и развитието на различни патологични състояния. Това се дължи не само на участието му в регулирането на съдовия тонус, но и на прякото му влияние върху процесите на атерогенеза, тромбоза и защита на целостта на съдовата стена. ендотелна дисфункцияразглежда като патологично състояние на ендотела, което се основава на нарушение на синтеза на ендотелни фактори. В резултат на това ендотелиумът не е в състояние да осигури хемореологичен баланс на кръвта, което води до дисфункция на органи и системи. Ендотелна дисфункцияключово звено в патогенезата на много заболявания и техните усложнения. Понастоящем ролята на ендотелната дисфункция в развитието на такива хронични заболявания като атеросклероза, артериална хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, захарен диабет, хронична обструктивна белодробна болест, хронично бъбречно заболяване, възпалителни заболяваниячерва и др. В прегледа са представени данни за функциите и дисфункцията на съдовия ендотел. Разглеждани форми ендотелна дисфункция. Въведена модерна концепция ендотелна дисфункциякато централно звено в патогенезата на много хронични заболявания. Ендотелна дисфункцияпредхожда развитието клинични проявлениязаболявания, следователно изглежда обещаващо изследването на състоянието на ендотела в ранните етапи на развитие на заболяванията, което има голяма диагностична и прогностична стойност.

Свързани теми научни трудове по клинична медицина, автор на научна работа - Юлия Сергеевна Мелникова, Тамара Петровна Макарова

Ролята на съдовия ендотел в организма и универсалните механизми на промени в неговата активност (обзор на литературата)
2018 г. / Дорофиенко Николай Николаевич
Ендотелна дисфункция - фармакологична цел при лечението на афективни разстройства при пациенти със сърдечно-съдови заболявания
2017 / Фатеева В.В., Воробиева О.В., Глазунов А.Б.
Патогенетични особености на ендотелната дисфункция при нарушение на хемостазната система
2018 / Котюжинская С.Г., Умански Д.А., Погулич Ю.В., Лиходед А.Н.
Ендотелна функция при нормални и патологични състояния
2019 / Пизов А.В., Пизов Н.А., Скачкова О.А., Пизова Н.В.
Ролята на ендотелната дисфункция в патологията на сърдечно-съдовата система
2018 / Радайкина Олга Георгиевна, Власов Алексей Петрович, Мишкина Нина Алексеевна
Оценка на нетрадиционни рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания при пациенти на програмна хемодиализа и тяхната лекарствена корекция
2012 / Барсук А. Л., Возова А. М., Малинок Е. В., Ловцова Л. В., Чуева Т. О.
Участие на маркери за ендотелна дисфункция в патогенезата на хроничен гломерулонефрит
2006 / Маргиева Теа Валикоевна, Сергеева Т.В.
Регулаторна роля на ендотела и някои аспекти на влиянието на фармакотерапията върху неговата функция
2011 / Барсук А. Л., Обухов Л. Р., Малинок Е. В., Возова А. М., Пантухова М. А.
Ролята на ендотелната дисфункция при формирането на сърдечно-съдова патология при деца. Литературен преглед
2012 / Теплякова Елена Дмитриевна
Ролята на нарушенията на метаболизма на азотния оксид в патогенезата на мозъчно-съдовите заболявания
2014 / Б. Г. Гафуров, Ш. Р. Мубараков

Ендотелната дисфункция като ключово звено в патогенезата на хроничните заболявания

Ендотелиумът е уникалното "ендокринно дърво", покриващо абсолютно всички органи на сърдечно-съдовата система на тялото. Ендотелните клетки образуват бариера между кръвта и тъканите, изпълняват редица важни регулаторни функции, синтезирайки и освобождавайки широк спектър от биологично активни вещества. Стратегическото разположение на ендотела му позволява да бъде чувствителен към хемодинамичните промени, както и към сигналите, пренасяни от кръвта и сигналите от подлежащите тъкани. Балансираното освобождаване на биологично активни вещества допринася за поддържането на хомеостазата. До момента са натрупани данни за множеството механизми на участие на ендотела в възникването и развитието на различни патологични състояния. Това се дължи не само на участието му в регулирането на съдовия тонус, но и на прякото влияние върху атерогенезата, образуването на тромби и защитата на целостта на съдовата стена. Ендотелната дисфункция се разглежда като патологично състояние на ендотела, основано на нарушен синтез на ендотелни фактори. В резултат на това ендотелиумът не е в състояние да осигури хемореологичния баланс на кръвта, което води до нарушения на функциите на различни органи и системи. Ендотелната дисфункция е ключово звено в патогенезата на много заболявания и техните усложнения. Наскоро е доказана ролята на ендотелната дисфункция в развитието на хронични заболявания като атеросклероза, артериална хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, захарен диабет, хронична обструктивна белодробна болест, хронично бъбречно заболяване, възпалително заболяване на червата и др. Предоставя обзорни данни за функциите на съдовия ендотел и неговата дисфункция. Описани са видовете ендотелна дисфункция. Представена е съвременната концепция за ендотелната дисфункция като ключово звено в патогенезата на много хронични заболявания. Ендотелната дисфункция предшества развитието на клиничните прояви на заболяванията, така че изследването на състоянието на ендотела в ранните етапи на заболяването е обещаващо и може да има голяма диагностична и прогностична стойност.

Текстът на научния труд на тема "Ендотелната дисфункция като централно звено в патогенезата на хроничните заболявания"

дете, водят до повишен задух, тахикардия, цианоза, поява на хипоксични пристъпи и пристъпи на пароксизмална тахикардия.

3. Родителите на дете с хронична сърдечна недостатъчност трябва да разполагат с цялата полезна информация за този проблем и активно да допринасят за постигане на оптимални резултати при лечението, подобряване на прогнозата и увеличаване на продължителността на живота на децата.

финансова подкрепа/конфликт на интереси, които трябва да бъдат разкрити.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранов А.А., Тутелян А.В. Национална програма за оптимизиране на храненето на децата през първата година от живота в Руската федерация.-М .: Съюзът на педиатрите на Русия, 2011. - С. 28-29.

2. Бураковски V.I., Bockeria L.A. Сърдечно-съдова хирургия. - М.: Медицина, 1989. - С. 240-257.

3. Скворцова В.А., Боровик Т.Е., Баканов М.И. Хранителни разстройства при деца в ранна възраст и възможността за тяхното коригиране. - Q. модерен педиатър. - 2011. - Т. 10, бр. -СЪС. 119-120.

4. Feldt R.H., Driscoll DJ., Offord K.P. et al. Ентеропатия, губеща протеини след операцията на Фонтан // J. Thorac. Сърдечносъдови Surg. - 1996. - Кн. 112, бр. 3. - С. 672-680.

5. Johnson J.N., DriscollD.J., O "Leary P.W. Protein-losing enteropathy and the Fontan operation // Nutr. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 27. - P. 375.

6. Mertens M, Hagler D.J., Sauer U. et al. Ентеропатия, която губи протеин след операцията на Фонтан: международно многоцентрово изследване // J. Thorac. Сърдечносъдови Surg. - 1998. - Кн. 115. - С. 1063-1073.

7. Monteiro F.P.M, de Araujo T.L., Veníaos M. et al. Хранителен статус на деца с вродено сърдечно заболяване // Rev. латино-ам. Enfermagem. - 2012. - Кн. 20, бр. 6. - С. 1024-1032.

8. Rychik J., Gui-Yang S. Връзка на мезентериалното съдово съпротивление след операция на Fontan и протеиноразрушаваща ентеропатия // Am. J. Кардиология. - 2002. - Кн. 90. - С. 672-674.

9. Thacker D, Patel A, Dodds K. et al. Използване на перорален Будезонид при лечение на ентеропатия, която губи протеин след операцията на Фонтан // Ann. гръдния кош. Surg. - 2010. - Кн. 89. - С. 837-842.

ЕНДОТЕЛНА ДИСФУНКЦИЯ КАТО ЦЕНТРАЛНА ВРЪЗКА В ПАТОГЕНЕЗИТА НА ХРОНИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Юлия Сергеевна Мелникова *, Тамара Петровна Макарова Казански държавен медицински университет, Казан, Русия

Резюме DOI: 10.17750/KMJ2015-659

Съдовият ендотел е уникално "ендокринно дърво", което покрива абсолютно всички органи на съдовата система на тялото. Ендотелните клетки създават бариера между кръвта и тъканите, изпълняват редица важни регулаторни функции, синтезирайки и освобождавайки голям брой различни биологично активни вещества. Стратегическото местоположение на ендотела му позволява да бъде чувствителен към промени в хемодинамичната система, сигнали, пренасяни от кръвта, и сигнали от подлежащите тъкани. Балансираното освобождаване на биологично активни вещества допринася за поддържането на хомеостазата. Към днешна дата са натрупани данни за гъвкавостта на механизмите на участие на ендотела в възникването и развитието на различни патологични състояния. Това се дължи не само на участието му в регулирането на съдовия тонус, но и на прякото му влияние върху процесите на атерогенеза, тромбоза и защита на целостта на съдовата стена. Ендотелната дисфункция се разглежда като патологично състояние на ендотела, което се основава на нарушение на синтеза на ендотелни фактори. В резултат на това ендотелиумът не е в състояние да осигури хемореологичен баланс на кръвта, което води до дисфункция на органи и системи. Ендотелната дисфункция е ключово звено в патогенезата на много заболявания и техните усложнения. Понастоящем е доказана ролята на ендотелната дисфункция в развитието на хронични заболявания като атеросклероза, артериална хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, захарен диабет, хронична обструктивна белодробна болест, хронично бъбречно заболяване, възпалително заболяване на червата и др. данни за функциите и дисфункцията на съдовия ендотел. Разглеждат се форми на ендотелна дисфункция. Представена е съвременната концепция за ендотелната дисфункция като централно звено в патогенезата на много хронични заболявания. Ендотелната дисфункция предшества развитието на клиничните прояви на заболяванията, поради което изглежда обещаващо изследването на състоянието на ендотела в ранните етапи на развитие на заболяването, което има голяма диагностична и прогностична стойност.

Ключови думи: съдов ендотел, ендотелна дисфункция, азотен оксид, оксидативен стрес.

ЕНДОТЕЛНАТА ДИСФУНКЦИЯ КАТО КЛЮЧОВА ВРЪЗКА НА ПАТОГЕНЕЗИТА НА ХРОНИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Ю.С. Мел"никова, Т.П.Макарова

Казански държавен медицински университет, Казан, Русия

Адрес за кореспонденция: [защитен с имейл]

Ключови думи: съдов ендотел, ендотелна дисфункция, азотен оксид, оксидативен стрес.

Проблемът с ендотелната дисфункция в момента привлича много изследователи, тъй като е един от предикторите на морфологичните промени в съдовата стена при атеросклероза, артериална хипертония, диабет, хронично бъбречно заболяване и др. Ендотелната дисфункция в този случай, като правило, има системен характер и се открива не само в големите съдове, но и в микроваскулатурата.

Съдовият ендотел, според класическата дефиниция, е един слой от плоски клетки с мезенхимен произход, облицоващ вътрешната повърхност на кръвоносните и лимфните съдове, както и сърдечните кухини. Според съвременните схващания ендотелиумът не е просто полупропусклива мембрана, а активен ендокринен орган, най-големият в човешкото тяло. Голямата площ на съдовете, тяхното проникване във всички органи и тъкани създават предпоставки за разпространение на ендотелни влияния върху всички органи, тъкани и клетки.

Съдовият ендотелиум отдавна се смята за защитен слой, мембрана между кръвта и вътрешните мембрани на съдовата стена. И едва в края на ХХ век, след наградата на група учени, състояща се от R. Furchgott, L.S. Ignorro, F. Murad през 1998 г. Нобелова награда по медицина за изследване на ролята на азотния оксид като сигнална молекула на сърдечно-съдовата система, стана възможно да се обяснят много процеси на регулиране на сърдечно-съдовата система при нормални и патологични състояния. Това отвори нова посока във фундаменталните и клинични изследвания за участието на ендотела в патогенезата на артериалната хипертония и други сърдечно-съдови заболявания, както и начини за ефективно коригиране на неговата дисфункция.

Най-важните функции на ендотела са поддържането на хемоваскуларната хомеостаза, регулирането на хемостазата, модулирането на възпалението, регулирането на съдовия тонус и съдовата пропускливост. Освен това е установено, че ендотелият има свой собствен

ная ренин-ангиотензиновата система. Ендотелият секретира митогени, участва в ангиогенезата, баланса на течностите и обмена на компоненти на извънклетъчния матрикс. Тези функции се изпълняват от съдовия ендотел чрез синтеза и освобождаването на голям брой различни биологично активни вещества (Таблица 1).

Основната задача на ендотела е балансираното освобождаване на биологично активни вещества, които определят цялостната работа на кръвоносната система. Има два варианта за секреция на биологично активни вещества от ендотела – базална, или постоянна, и стимулирана секреция, тоест освобождаване на биологично активни вещества по време на стимулация или увреждане на ендотела.

Основните фактори, стимулиращи секреторната активност на ендотела, включват промени в скоростта на кръвния поток, циркулиращи и/или интрапариетални неврохормони (катехоламини, вазопресин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, хистамин и др.), тромбоцитни фактори (серотонин, аденозин дифосфат), и хипоксия. Рисковите фактори за увреждане на ендотела включват хиперхолестеролемия, хиперхомоцистеинемия, повишени нива на цитокини (интерлевкини-1p и -8, тумор некрозис фактор алфа).

По скоростта на образуване на различни фактори в ендотела (което до голяма степен се дължи на тяхната структура), както и по преобладаващата посока на секреция на тези вещества (вътреклетъчна или извънклетъчна), веществата с ендотелен произход могат да бъдат разделени на следните групи .

1. Фактори, които се образуват постоянно в ендотела и се освобождават от клетките в базолатерална посока или в кръвта (азотен оксид, простациклин).

2. Фактори, които се натрупват в ендотела и се освобождават от него при стимулация (фактор на фон Вилебранд, тъканен плазминогенен активатор). Тези фактори могат да влязат в кръвта не само при стимулиране на ендотела, но и при активиране и увреждане.

маса 1

Фактори, синтезирани в ендотела и определящи неговите функции

Фактори, влияещи върху тонуса на съдовата гладка мускулатура

Вазоконстриктори Вазодилататори

Ендотелин азотен оксид

Ангиотензин II простациклин

Тромбоксан А2 Ендотелинов деполяризационен фактор

Простагландин H2 ангиотензин I адреномедулин

Фактори на хемостаза

Протромбогенен Антитромбогенен

Фактор на растеж на тромбоцитите Азотен оксид

Инхибитор на тъканен плазминогенен активатор. Активатор на тъканен плазминоген

Фактор на Willebrand (VW фактор на кръвосъсирването) Простациклин

Ангиотензин IV тромбомодулин

Ендотелин I

фибронектин

Тромбоспондин

Фактор за активиране на тромбоцитите (PAF)

Фактори, влияещи върху растежа и пролиферацията

Стимуланти Инхибитори

Ендотелин I азотен оксид

Ангиотензин II простациклин

Супероксидни радикали С-тип натриуретичен пептид

Ендотелен растежен фактор Хепарин-подобни инхибитори на растежа

Фактори, влияещи върху възпалението

Провъзпалително Противовъзпалително

Тумор некрозис фактор алфа Азотен оксид

супероксидни радикали

С-реактивен протеин

3. Фактори, синтезът на които практически не протича при нормални условия, но се увеличава рязко с активирането на ендотела (ендотелин-1, тип 1 междуклетъчна адхезионна молекула - ICAM-1, тип 1 съдова ендотелна адхезионна молекула - UCAM-1 ).

4. Фактори, синтезирани и акумулирани в ендотела (тъканен плазминогенен активатор - 1-PA) или които са мембранни протеини (рецептори) на ендотела (тромбомодулин, протеин С рецептор).

Във физиологично състояние ендотелиумът има способността да поддържа баланс

между неговите многопосочни функции: синтез на про- и противовъзпалителни фактори, съдоразширяващи и вазоконстриктивни вещества, про- и антиагреганти, про- и антикоагуланти, про- и антифибринолитици, фактори на пролиферация и инхибитори на растежа. При физиологични условия преобладават вазодилатация, синтеза на инхибитори на агрегация, коагулация и активатори на фибринолиза, антиадхезивни вещества. Дисфункцията на съдовите клетки нарушава този баланс и предразполага съдовете към вазоконстрикция, адхезия на левкоцити, активиране на тромбоцитите, митогенеза и възпаление.

По този начин ендотелната функция е баланс от противоположни принципи: релаксиращи и констриктивни фактори, антикоагулантни и прокоагулантни фактори, растежни фактори и техните инхибитори.

Такива причини като нарушен кръвен поток, хипоксия, повишено системно и вътребъбречно налягане, хиперхомоцистеинемия и повишени процеси на липидна пероксидация могат да доведат до промяна във физиологичния баланс в организма. Съдовият ендотел е изключително уязвим, но, от друга страна, изследователите отбелязват огромните му компенсаторни възможности в нарушение на физиологичните условия.

Ендотелната дисфункция е описана за първи път през 1990 г. върху съдовете на човешката предмишница в хипертонияи се определя като нарушена вазодилатация при действието на специфични стимули като ацетилхолин или брадикинин. | Повече ▼ широко разбиранеТерминът включва не само намаляване на вазодилатацията, но и провъзпалително и протромботично състояние, свързано с ендотелна дисфункция. Механизмите, участващи в намаляването на вазодилататорните реакции при ендотелна дисфункция, включват намален синтез на азотен оксид, оксидативен стрес и намалено производство на хиперполяризиращ фактор.

Понастоящем ендотелната дисфункция се разбира като дисбаланс между образуването на вазодилатиращи, тромбогенни, антипролиферативни фактори, от една страна, и вазоконстриктивни, протромботични и пролиферативни вещества, синтезирани от ендотела, от друга. Ендотелната дисфункция може да бъде независима причина за нарушения на кръвообращението в органа, тъй като често провокира ангиоспазъм или съдова тромбоза. От друга страна, регионалните нарушения на кръвообращението (исхемия, венозна конгестия) също могат да доведат до ендотелна дисфункция. Хемодинамичните причини, промените, свързани с възрастта, увреждане от свободните радикали, дислипопротеинемия, хиперцитокинемия, хипотиреоидизъм могат да допринесат за образуването на ендотелна дисфункция.

перхомоцистеинемия, екзогенни и ендогенни интоксикации. Ендотелната дисфункция може да доведе до структурни увреждания в тялото: ускорена апоптоза, некроза, десквамация на ендотелиоцитите. Въпреки това, функционалните промени в ендотела обикновено предхождат морфологичните промени в съдовата стена.

Има четири форми на ендотелна дисфункция: вазомоторна, тромбофилна, адхезивна и ангиогенна.

Вазомоторната форма на ендотелна дисфункция се причинява от нарушение на съотношението между ендотелни вазоконстриктори и вазодилататори и е важна в механизмите както на системното повишаване на кръвното налягане, така и на локалния ангиоспазъм. Някои от вазоактивните вещества, произвеждани от ендотела, не могат да бъдат ясно класифицирани като вазодилататори или вазоконстриктори, поради съществуването на няколко вида рецептори за тези вещества. Някои видове рецептори медиират вазоконстриктивни реакции, други - вазодилататори. Понякога активирането на рецептори от същия тип, разположени върху съдови ендотелни и гладкомускулни клетки, дава противоположни резултати. Съгласно принципа на антагонистичната регулация, образуването на вазоконстриктивни вещества, като правило, е свързано със стимулиране на синтеза на вазодилататори.

Полученият ефект (вазоконстриктор или вазодилататор) на вазоактивните вещества зависи от тяхната концентрация, както и от вида и локализацията на съдовете, което се обяснява с неравномерното разпределение на рецепторите в артерии, артериоли, венули и дори в съдове от същия тип в различни региони.

Тромбофилната форма на ендотелна дисфункция се причинява от нарушение на съотношението на тромбогенни и тромбогенни вещества, образувани в ендотела и участващи в хемостазата или засягащи този процес. При физиологични условия образуването на тромбогенни вещества в ендотела преобладава над образуването на тромбогенни, което гарантира запазване на течното състояние на кръвта в случай на увреждане на съдовата стена. Тромбофилната форма на ендотелна дисфункция може да доведе до развитие на съдова тромбофилия и тромбоза. Значително намаляване на съдовата тромборезистентност се наблюдава при атеросклероза, артериална хипертония, захарен диабет и туморни заболявания.

Адхезивната форма на ендотелна дисфункция се причинява от нарушение на взаимодействието между левкоцитите и ендотела - непрекъснато протичащ физиологичен процес, който се осъществява с участието на специални адхезивни молекули. На луминалната повърхност на ендотелиоцитите има P- и E-селектини, адхезионни молекули (ICAM-1, 662

VCAM-1). Експресията на адхезионните молекули се осъществява под въздействието на възпалителни медиатори, противовъзпалителни цитокини, тромбин и други стимули. С участието на P- и E-селектини се извършва забавянето и непълното спиране на левкоцитите, а ICAM-1 и VCAM-1, взаимодействайки със съответните лиганди на левкоцитите, осигуряват тяхната адхезия. Повишената адхезивност на ендотела и неконтролираната адхезия на левкоцитите са от голямо значение в патогенезата на възпалението при атеросклероза и други патологични процеси.

Ангиогенната форма на ендотелна дисфункция е свързана с нарушение на неоангиогенезата, процес, в който се разграничават няколко етапа: увеличаване на ендотелната пропускливост и разрушаване на базалната мембрана, миграция на ендотелни клетки, пролиферация и узряване на ендотелни клетки и съдово ремоделиране . На различни етапи на ангиогенезата факторите, образувани в ендотела, играят изключително важна роля: съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), ендотелен растежен фактор (EGF), освен това има рецептори на ендотелната повърхност, които взаимодействат с регулаторите на ангиогенезата (ангиопоетини, ангиостатин, вазостатин и др.), образувани в други клетки. Нарушаването на неоангиогенезата или стимулирането на този процес, извън функционалните нужди, може да доведе до сериозни последици.

Съвременното разбиране за ендотелната дисфункция, според руски учени, може да бъде отразено под формата на три допълващи се процеса: промяна в баланса на антагонистичните регулатори, нарушение на реципрочните взаимодействия в системите за обратна връзка, образуването на метаболитни и регулаторни "порочни кръгове". ", които променят функционалното състояние на ендотелните клетки, което води до дисфункция на тъканите и органите.

Ендотелната дисфункция като типичен патологичен процес е ключово звено в патогенезата на много заболявания и техните усложнения.

При продължително излагане на увреждащи ендотела фактори (като хипоксия, токсини, имунни комплекси, възпалителни медиатори, хемодинамично претоварване и др.), ендотелните клетки се активират и увреждат, което впоследствие води до патологичен отговор дори на обикновени стимули под формата на вазоконстрикция, тромбоза - развитие, повишена клетъчна пролиферация, хиперкоагулация с интраваскуларно отлагане на фибриноген, нарушена микрохемореология. Колкото по-дълго продължава патологичната реакция на дразнещи стимули, толкова по-бързо настъпва хронизиране на процеса и стабилизиране на необратими явления. По този начин хроничното активиране на ендотела може да доведе до образуването на "порочен кръг"

и ендотелна дисфункция.

Намален ендотелен синтез на азотен оксид (NO), повишени нива на ендотелин-1, циркулиращ фактор на фон Вилебранд, инхибитор на плазминогенния активатор, хомоцистеин, тромбомодулин, разтворима молекула на съдовата междуклетъчна адхезия В1, С-реактивен протеин и др. микроалбуминурия

Към днешна дата са натрупани данни за гъвкавостта на механизмите на участие на ендотела в появата и развитието на различни патологични състояния.

Основна роля в развитието на ендотелна дисфункция играят оксидативният стрес, синтезът на мощни вазоконстриктори, както и цитокини и тумор некрозис фактор, които потискат производството на азотен оксид (NO).

Оксидативният (оксидативен) стрес е един от най-широко изследваните механизми на ендотелна дисфункция. Оксидативният стрес се определя като дисбаланс между прекомерното производство на свободни радикали и недостатъчните антиоксидантни защитни механизми. Оксидативният стрес е важна патогенетична връзка в развитието и прогресията на различни заболявания. Доказано е участието на свободните радикали в инактивирането на азотния оксид и развитието на ендотелна дисфункция.

Окислението е важен процес за живота и в тялото постоянно се образуват водороден пероксид, както и свободни радикали като супероксид, хидроксил радикал и азотен оксид. Окислението се превръща в мощен увреждащ фактор само при прекомерно образуване на свободни радикали и/или нарушаване на антиоксидантната защита. Продуктите на липидната пероксидация увреждат ендотелните клетки чрез иницииране на радикални верижни реакции в мембраните. Задействащият медиатор на оксидативния стрес в съдовото легло е NADH/NADPH оксидазата на цитоплазмената мембрана на макрофагите, която произвежда супероксидни аниони. В допълнение, при наличие на хиперхолестеролемия в съдовата стена, образуването на NO намалява поради натрупването на инхибитори на NO-синтаза, като L-глутамин, асиметричен диметиларгинин, както и намаляване на концентрацията на NO-синтаза кофактор - тетрахидробиоптерин.

NO се синтезира от L-аргинин в присъствието на редица кофактори и кислород чрез различни изоформи на NO синтаза (NOS): невронална или церебрална (nNOS), индуцируема (iNOS) и ендотелна (eNOS). За биологичната активност е важно не само количеството, но и източникът на NO. Азотният оксид, синтезиран в ендотела, дифундира в съдовите гладкомускулни клетки и стимулира там разтворимата гуанилатциклаза. Това води до

увеличаване на съдържанието на цикличен гуанозин монофосфат (cGMP) в клетката, концентрацията на калций в гладкомускулните клетки намалява, което води до отпускане на съдовите гладкомускулни клетки и вазодилатация.

Азотният оксид се отделя от ендотелните клетки и е химически нестабилно съединение, което съществува за няколко секунди. В лумена на съда NO бързо се инактивира от разтворен кислород, както и от супероксидни аниони и хемоглобин. Тези ефекти не позволяват на NO да действа на разстояние от мястото на освобождаването му, което прави азотния оксид важен регулатор на локалния съдов тонус. Нарушеният или липсващ синтез на NO поради ендотелна дисфункция не може да бъде компенсиран чрез освобождаването му от здрави гранични ендотелни клетки. Сега е известно, че от големия брой биологично активни вещества, секретирани от ендотела, именно азотният оксид регулира активността на други медиатори.

Съществува корелация между маркерите на оксидативния стрес и ендотелната дисфункция. Ендотелната дисфункция може да е резултат от намаляване на способността на ендотела да синтезира, освобождава или инактивира NO.

Интерес представлява реакцията на взаимодействие на азотен оксид със супероксиден анион с образуването на пероксинитрит, който не е вазодилататор, и след това на пероксиазотна киселина, която се превръща в азотен диоксид и особено активен хидроксилен радикал. Резултатът от тази реакция, първо, е нарушение на ендотелиум-зависимата вазодилатация, което е придружено от недостатъчна перфузия на органи, и второ, хидроксилният радикал има мощен увреждащ ефект върху клетките и изостря възпалението.

По този начин съдовият ендотел е активна динамична структура, която контролира много важни функции на тялото. Понастоящем представите за функциите на ендотела са се разширили значително, което ни позволява да разглеждаме съдовия ендотел не само като селективна бариера за проникване на различни вещества от кръвния поток в интерстициума, но и като ключово звено в регулацията. на съдовия тонус. Основният лост за влияние на ендотела е освобождаването на редица биологично активни вещества.

Към днешна дата концепцията за ендотелна дисфункция е формулирана като централна връзка в патогенезата на много хронични заболявания. Основната роля в развитието на ендотелна дисфункция се играе от оксидативния стрес, синтеза на мощни вазоконстриктори, които инхибират образуването на азотен оксид. Ендотелната дисфункция предшества

развитието на клиничните прояви на заболяванията, следователно оценката на ендотелните функции има голяма диагностична и прогностична стойност. По-нататъшно изследване на ролята на ендотелната дисфункция в развитието на заболявания е необходимо за разработването на нови терапевтични подходи.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бобкова И.Н., Чеботарева И.В., Рамеев В.В. и др. Ролята на ендотелната дисфункция в прогресията на хроничния гломерулонефрит, съвременните възможности за корекцията й. Терапия. архив. - 2005. - Т. 77, бр. 6. - С. 92-96.

2. Болевич С.Б., Войнов В.А. Молекулни механизми в човешката патология. - М.: МВР, 2012. - 208 с.

3. Головченко Ю.И., Трещинская М.А. Преглед на съвременните идеи за ендотелна дисфункция // Consil. мед. Украйна. - 2010. - бр.11. - С. 38-39.

4. Група компании BioChemMac. Маркери за ендотелна дисфункция / В: Каталог на Групата на компаниите BioChemMac. - М., 2005. - С. 49-50. Група фирми "БиоХимМак". Маркери за ендотелна дисфункция, в каталог Gruppy kompaniy "BioHimMak". (Каталог на групата компании "БиоХимМак".) Москва. 20 0 5:49-50. (на руски.)]

5. Конюх Е.А., Парамонова Н.С. Клинични особености на хода на остър и хроничен гломерулонефрит при деца с ендотелна дисфункция // J. GrSMU. - 2010. - No 2 (30). - С. 149-151.

6. Курапова М.В., Низямова А.Р., Ромашева Е.П., Давидкин И.Л. Ендотелна дисфункция при пациенти с хронично бъбречно заболяване // Известия Самар. научен център на Руската академия на науките. - 2013. - Т. 15, бр. 3-6. - С. 18231826.

7. Лупинская З.А., Зарифян А.Г., Гурович Т.Ц. и др. Ендотел. функция и дисфункция. - Бишкек: KRSU, 2008. - 373 с.

8. Маргиева Т.В., Сергеева Т.В. Участие на маркери на ендотелна дисфункция в патогенезата на хроничен гломерулонефрит // Vopr. модерен педиатър. - 2006. - Т. 5, бр. - С. 22-30.

9. Маргиева Т.В., Смирнов И.Е., Тимофеева А.Г. и т.н.

Ендотелна дисфункция при различни форми на хроничен гломерулонефрит при деца // Ros. педиатър. добре. - 2009. - No2. - С. 34-38.

10. Мартинов А.И., Аветяк Н.Г., Акатова Е.В. и др. Ендотелна дисфункция и методи за нейното определяне // Ros. кардиол. добре. - 2005. - No 4 (54). - С. 94-98.

11. Маянская С.Д., Антонов А.Р., Попова А.А., Гребьонкина И.А. Ранни маркери на ендотелна дисфункция в динамиката на развитието на артериална хипертония при млади хора.Казан мед. добре. - 2009. -Т. 90, №1. - С. 32-37.

12. Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А. Характеристики на ендотелната функция при хронично бъбречно заболяване. Преглед на литературата и собствени данни // Нефрология. - 2007. - Т. 11, бр. - С. 28-46.

13. Петрищев Н.Н. Патогенетично значение на дисфункцията // Омск. научен vestn. - 2005. - бр. 13 (1). -СЪС. 20-22.

14. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология на ендотела. - Санкт Петербург: Санкт Петербургски държавен медицински университет,

2003. - 438 с.

15. Попова A.A., Mayanskaya S.D., Mayanskaya N.N. Артериална хипертония и ендотелна дисфункция (част 1) // Вестн. модерен клин. пчелен мед. - 2009. -Т. 2, #2. - С. 41-46.

16. Саенко Ю.В., Шутов А.М. Ролята на оксидативния стрес в патологията на сърдечно-съдовата система при пациенти с бъбречни заболявания // Nephrol. и диализа. -

2004. - Т. 6, бр. 2. - С. 138-139.

17. Тугушева F.A., Zubina I.M. Оксидативен стрес и неговото участие в неимунните механизми на прогресия на хронично бъбречно заболяване // Нефрология. - 2009. - Т. 13, бр. - С. 42-48.

18. Чернеховская Н.Е., Шишло В.К., Поваляев А.В. Корекция на микроциркулацията в клинична практика. - М.: Бином, 2013. - 208 с.

19. Шишкин А.Н., Кирилюк Д.В. Ендотелна дисфункция при пациенти с прогресиращо заболяване

бъбрек // Нефрология. - 2005. - Т. 9, бр. 2. - С. 16-22.

20. Шишкин А.Н., Линдина М.Л. Ендотелна дисфункция и артериална хипертония // Артериал. хипертония. - 2008. - Т. 14, бр. - С. 315-319.

21. Annuk M., Zilmer M., Lind L. et al. Оксидативен стрес и ендотелна функция при хронична бъбречна недостатъчност // J. Am. соц. Нефрол. - 2001. - Кн. 12. - Р. 2747-2750.

22. Guzik T.J., Harrison D.G. Съдовите NADPH оксидази като лекарствени цели за нови антиоксидантни стратегии // Drug Discovery Today. - 2006. - Кн. 11-12. - С. 524-526.

23. Higashi Y, Noma K., Yoshizumi M. et al. Ендотелна функция и оксидативен стрес при сърдечно-съдови заболявания // Circulation J. - 2009. - Vol. 3. - С. 411-415.

24. Мари И., Бени Дж.Л. Ендотелна дисфункция при миши модел на системна склероза // J. Invest. Дерматол. -2002г. - том 119, бр. 6. - С. 1379-1385.

25. Шулц Д., Харисън Д.Г. Търсене на огън: търсене на източника на патогенни кислородни радикали при атеросклероза (Редакционна) // Arterioscler. Тромб. Vasc. биол. - 2000. - Кн. 20. - С. 1412-1413.

UDC 616.12-008.331.1-053.2: 612.172: 612.181: 612.897

РОЛЯТА НА СЕРОТОНИНЕРГИЧНАТА СИСТЕМА В РАЗВИТИЕТО НА БОЛЕСТИ

СЪРЦЕ И СЪДОВЕ ПРИ ДЕЦАТА

Динара Илгизаровна Садикова1, Разина Рамазановна Нигматулина2, Гулфия Нагимовна Афлятумова3*

Казанска държавна медицинска академия, Казан, Русия;

Казански държавен медицински университет, Казан, Русия;

3 Детска републиканска клинична болница, Казан, Русия

Резюме DOI: 10.17750/KMJ2015-665

През последните десетилетия широко се обсъжда ролята на серотониновата система като връзка в патогенезата на атеросклерозата и артериалната хипертония. Серотонинът и хистаминът са хуморална система от регулатори и модулатори на физиологичните процеси, които в условия на патология се превръщат във фактори, допринасящи за развитието на заболяването. Мембранен серотонинов транспортер е идентифициран върху неврони, тромбоцити, миокард и гладкомускулни клетки. Колкото по-висока е активността на мембранния носител, толкова по-висока е концентрацията на серотонин в тромбоцитите, увеличава се освобождаването му в кръвната плазма и се реализират негативните му ефекти върху тромбоцитите и съдовата стена. Подтиповете 5-HT1A, 5-HT2 и 5-HT3 рецепторите играят ключова роля в централните механизми за регулиране на сърдечно-съдовата активност, докато периферните ефекти на серотонина върху съдовата система се медиират от 5-HT1, 5-HT2 , 5-HT3, 5-HT4 и 5-HT7. Активирането на 5-HT1A рецепторите причинява централно инхибиране на симпатиковите влияния и по-нататъшна брадикардия, докато 5-HT2 рецепторите предизвикват възбуждане на симпатиковия отдел, повишаване на кръвното налягане и тахикардия. С развитието на анаеробни процеси серотонинът чрез 5-НТ2 рецептори задейства процеса на апоптоза на кардиомиоцитите, което води до развитие и прогресиране на сърдечна недостатъчност. Участието на 5HT2B рецепторите в регулацията на развитието на сърцето по време на ембриогенезата е доказано при мишки, мутанти за този рецептор: кардиомиопатия е отбелязана със загуба на вентрикуларна маса поради намаляване на броя и размера на кардиомиоцитите. Показано е участието на 5-НТ4 рецепторите в развитието на синусова тахикардия и предсърдно мъждене, от своя страна, използването на 5-НТ4 рецепторни антагонисти е ефективно при лечението на това нарушение на ритъма. По този начин изследването на ролята на серотонинергичната система в развитието на сърдечно-съдови заболявания ще разкрие нови връзки в патогенезата на артериалната хипертония в детска възраст.

Ключови думи: серотонинергична система, сърдечно-съдови заболявания, артериална хипертония,

РОЛЯТА НА СЕРОТОНЕРГИЧНАТА СИСТЕМА В РАЗВИТИЕТО НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ДЕЦА

Д.И. Садикова1, Р.Р. Nigmatullina2, G.N. Афлятумова3

Казанска държавна медицинска академия, Казан, Русия;

2Казански държавен медицински университет, Казан, Русия;

3 Детска републиканска клинична болница, Казан, Русия

През последните десетилетия широко се обсъжда ролята на серотониновата система като връзка в патогенезата на атеросклерозата и артериалната хипертония. Серотонинът и хистаминът са част от хуморалната система от регулатори и модулатори на физиологичните процеси, които при патологични състояния се трансформират във фактори, допринасящи за развитието на заболяването. Мембранният серотонинов транспортер е идентифициран върху неврони, тромбоцити, миокард и гладкомускулни клетки. Колкото по-висока е активността на мембранния транспортер, толкова по-висока е концентрацията на тромбоцитния серотонин, увеличава се освобождаването му в кръвната плазма, като по този начин се осъществява негативното му въздействие върху тромбоцитите и стените на съдовете. 5-HT1A, 5-HT2 и 5-HT3 рецепторни подтипове играят ключова роля в централните механизми за регулиране на сърдечно-съдовата дейност, докато периферните ефекти на серотонина върху съдовата система се медиират от 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-НТ4 и 5-НТ7 рецепторни подтипове. Активирането на 5-HT1A рецепторите предизвиква инхибиране на централните симпатикови влияния и по-нататъшна брадикардия, докато активирането на 5-HT2 рецепторите - възбуждане на симпатиковия отдел, повишаване на кръвното налягане и тахикардия. С развитието на анаеробни процеси серотонинът чрез 5-НТ2 рецептори предизвиква апоптоза на кардиомиоцитите, което води до развитие и прогресия на сърдечна недостатъчност. Участие на 5HT2B рецептори в регулацията на развитието на сърцето по време на ембриогенезата

Адрес за кореспонденция: [защитен с имейл]

Хроничната мозъчна исхемия (CCI) е заболяване с прогресивно мултифокално дифузно увреждане на мозъка, което се проявява с неврологични нарушения в различна степен, причинено от намаляване на мозъчния кръвоток, преходни исхемични атаки или минали мозъчни инфаркти. Броят на пациентите със симптоми на хронична мозъчна исхемия у нас непрекъснато нараства, като възлиза на поне 700 на 100 000 души от населението.

В зависимост от тежестта на клиничните нарушения се разграничават три етапа на заболяването. Всеки от етапите на свой ред може да бъде компенсиран, субкомпенсиран и декомпенсиран. В I стадий се наблюдават главоболие, усещане за тежест в главата, виене на свят, нарушения на съня, намалена памет и внимание, в неврологичния статус - разпръснати дребнофокални неврологични симптоми, недостатъчни за диагностициране на очертания неврологичен синдром. Във II стадий оплакванията са подобни, но по-интензивни - паметта прогресивно се влошава, нестабилност при ходене се присъединява, възникват трудности в професионалните дейности; има ясно изразена симптоматика на органични, неврологични лезии на мозъка. III етап се характеризира с намаляване на броя на оплакванията, което е свързано с прогресиране на когнитивните нарушения и намаляване на критиката към състоянието. В неврологичния статус се наблюдава комбинация от няколко неврологични синдрома, което показва мултифокална мозъчна лезия.

Ролята на ендотелната дисфункция в патогенезата на атеросклерозата и артериалната хипертония

Основните фактори, водещи до развитието на хронична церебрална исхемия, са атеросклеротични съдови лезии и артериална хипертония (АХ).

Рисковите фактори за развитие на сърдечно-съдови заболявания, като хиперхолестеролемия, артериална хипертония, захарен диабет, тютюнопушене, хиперхомоцистеинемия, затлъстяване, липса на физическа активност, са придружени от нарушена ендотелио-зависима вазодилатация.

Ендотелият е един слой от плоскоклетъчни клетки с мезенхимен произход, покриващ вътрешната повърхност на кръвоносните и лимфните съдове, сърдечните кухини. Към днешна дата са натрупани множество експериментални данни, които ни позволяват да говорим за ролята на ендотела в поддържането на хомеостазата чрез поддържане на динамичния баланс на редица многопосочни процеси:

съдов тонус (регулиране на процесите на вазодилатация/вазоконстрикция чрез освобождаване на вазодилататорни и вазоконстрикторни фактори, модулиране на контрактилната активност на гладкомускулните клетки);
процеси на хемостаза (синтез и инхибиране на фактори на тромбоцитна агрегация, про- и антикоагуланти, фактори на фибринолиза);
локално възпаление (производство на про- и противовъзпалителни фактори, регулиране на съдовата пропускливост, процеси на адхезия на левкоцити);
анатомична структура и съдово ремоделиране (синтез/инхибиране на фактори на пролиферация, растеж на гладкомускулни клетки, ангиогенеза).

Ендотелият изпълнява също транспортни (извършва двустранен транспорт на вещества между кръвта и други тъкани) и рецепторни функции (ендотелиоцитите имат рецептори за различни цитокини и адхезивни протеини, експресират редица съединения върху плазмолемата, които осигуряват адхезия и трансендотелна миграция на левкоцити).

Увеличаването на скоростта на кръвния поток води до увеличаване на образуването на вазодилататори в ендотела и е придружено от увеличаване на образуването на ендотелна NO-синтаза и други ензими в ендотела. Напрежението на срязване е от голямо значение за авторегулацията на кръвния поток. Така че, с повишаване на тонуса на артериалните съдове, линейната скорост на кръвния поток се увеличава, което е придружено от увеличаване на синтеза на ендотелни вазодилататори и намаляване на съдовия тонус.

Ендотелиум-зависимата вазодилатация (EDVD) е свързана със синтеза на главно три основни вещества в ендотела: азотен монооксид (NO), ендотелен хиперполяризиращ фактор (EDHF) и простациклин. Базалната секреция на NO определя поддържането на нормален съдов тонус в покой. Редица фактори, като ацетилхолин, аденозин трифосфорна киселина (АТФ), брадикинин, както и хипоксия, механична деформация и напрежение на срязване, предизвикват т. нар. стимулирана секреция на NO, медиирана от втората предавателна система.

Обикновено NO е мощен вазодилататор и също така инхибира процесите на ремоделиране на съдовата стена чрез инхибиране на пролиферацията на гладкомускулните клетки. Той предотвратява адхезията и агрегацията на тромбоцитите, адхезията на моноцитите, предпазва съдовата стена от патологично преструктуриране и последващо развитие на атеросклероза и атеротромбоза.

При продължително излагане на увреждащи фактори настъпва постепенно нарушаване на функционирането на ендотела. Способността на ендотелните клетки да отделят релаксиращи фактори намалява, докато образуването на вазоконстрикторни фактори продължава или се увеличава, т.е. формира се състояние, дефинирано като "ендотелна дисфункция". Има патологични промени в съдовия тонус (общо съдово съпротивление и кръвно налягане), съдовата структура (структурна цялост на слоевете на съдовата стена, прояви на атерогенеза), имунологични реакции, възпаление, образуване на тромби, фибринолиза.

Редица автори дават по-тясна дефиниция на ендотелната дисфункция - състояние на ендотела, при което няма достатъчно производство на NO, тъй като NO участва в регулирането на почти всички ендотелни функции и освен това е най-чувствителният фактор към увреждане.

Има 4 механизма, чрез които се медиира ендотелната дисфункция:

1) нарушение на бионаличността на NO поради:

намаляване на синтеза на NO с инактивиране на NO синтаза;
намаляване на плътността на повърхността на ендотелните клетки на мускариновите и брадикининовите рецептори, чието дразнене обикновено води до образуване на NO;
повишено разграждане на NO – разграждането на NO настъпва преди веществото да достигне мястото си на действие (по време на оксидативен стрес);

2) повишена активност на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) върху повърхността на ендотелните клетки;

3) повишено производство на ендотелин-1 и други вазоконстрикторни вещества от ендотелните клетки;

4) нарушение на целостта на ендотела (деендотелизация на интимата), в резултат на което циркулиращите вещества, директно взаимодействащи с гладкомускулните клетки, предизвикват тяхното свиване.

Ендотелната дисфункция (DE) е универсален механизъм на патогенезата на артериална хипертония (АХ), атеросклероза, мозъчно-съдови заболявания, захарен диабет, коронарна болест на сърцето. Нещо повече, самата ендотелна дисфункция допринася за образуването и прогресирането на патологичния процес, а основното заболяване често изостря увреждането на ендотела.

При хиперхолестеролемия холестеролът, липопротеините с ниска плътност (LDL) се натрупват по стените на кръвоносните съдове. Липопротеините с ниска плътност се окисляват; следствието от тази реакция е освобождаването на кислородни радикали, които от своя страна, взаимодействайки с вече окисления LDL, могат допълнително да засилят освобождаването на кислородни радикали. Такива биохимични реакции създават един вид патологичен порочен кръг. По този начин ендотелиумът е под постоянно влияние на оксидативен стрес, което води до повишено разлагане на NO от кислородните радикали и отслабване на вазодилатацията. В резултат на това DE се реализира в промяна в структурата на съдовата стена или съдово ремоделиране под формата на удебеляване на съдовата среда, намаляване на лумена на съда и извънклетъчния матрикс. При големите съдове еластичността на стената намалява, чиято дебелина се увеличава, настъпва левкоцитна инфилтрация, което от своя страна предразполага към развитието и прогресирането на атеросклерозата. Съдовото ремоделиране води до нарушаване на тяхната функция и типични усложнения на хипертонията и атеросклерозата - инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт, бъбречна недостатъчност.

С преобладаващото развитие на атеросклерозата, дефицитът на NO ускорява развитието на атеросклеротична плака от липидно петно до пукнатина в атеросклеротична плака и развитието на атеротромбоза. Хиперплазията и хипертрофията на гладкомускулните клетки повишават степента на вазоконстрикторния отговор към неврохуморалната регулация, повишават периферното съдово съпротивление и по този начин е фактор, стабилизиращ хипертонията. Повишаването на системното артериално налягане е придружено от повишаване на интракапилярното налягане. Повишеното интрамурално налягане стимулира образуването на свободни радикали, особено супероксиден анион, който чрез свързване с азотния оксид, произведен от ендотела, намалява неговата бионаличност и води до образуването на пероксинитрит, който има цитотоксичен ефект върху ендотелната клетка и активира гладката мускулатура клетъчна митогенеза, има повишено образуване на вазоконстриктори, по-специално ендотелин-1, тромбоксан А2 и простагландин Н2, който стимулира растежа на гладкомускулните клетки.

Диагностика на функционалното състояние на ендотела

Съществуват голям брой различни методи за оценка на функционалното състояние на ендотела. Те могат да бъдат разделени на 3 основни групи:

1) оценка на биохимични маркери;
2) инвазивни инструментални методи за оценка на ендотелната функция;
3) неинвазивни инструментални методи за оценка на ендотелната функция.

Биохимични методи за оценка

Намаленият синтез или бионаличност на NO е от основно значение за развитието на DE. Въпреки това, краткият живот на молекулата силно ограничава използването на измерване на NO в серум или урина. Най-селективните маркери за ендотелна дисфункция включват: фактор на фон Вилебранд (vWF), антитромбин III, десквамирани ендотелни клетки, съдържание на клетъчни и съдови адхезионни молекули (E-селектин, ICAM-1, VCAM-1), тромбомодулин, протеин С рецептори, анексин -II, простациклин, тъканен плазминогенен активатор t-PA, P-селектин, инхибитор на пътя на тъканната коагулация (TFPI), протеин S.

Инвазивни методи за оценка

Инвазивните методи са химична стимулация на ендотелни мускаринови рецептори с ендотелни стимулиращи лекарства (ацетилхолин, метахолин, субстанция Р) и някои директни вазодилататори (нитроглицерин, натриев нитропрусид), които се инжектират в артерията и причиняват ендотелий-независима VD вазодилатация (EN). Един от първите такива методи е рентгеноконтрастна ангиография, използваща интракоронарно приложение на ацетилхолин.

Неинвазивни диагностични методи

Напоследък има голям интерес към използването на фотоплетизмография (PPG), т.е. регистриране на пулсова вълна с помощта на оптичен сензор за оценка на вазомоторния ефект, който се появява по време на тест за оклузия с азотен оксид и функционалното състояние на ендотела. Повечето удобно мястоза местоположението на PPG сензора - пръст. При формирането на PPG сигнала участва главно пулсовата динамика на промените в импулсния обем на кръвния поток и съответно диаметъра на цифровите артерии, което е придружено от увеличаване на оптичната плътност на измерваната област. Увеличаването на оптичната плътност се определя от импулсните локални промени в количеството хемоглобин. Резултатите от теста са съпоставими с тези, получени при коронарография с въвеждане на ацетилхолин. Описаното явление е в основата на функционирането на неинвазивния диагностичен хардуерно-софтуерен комплекс „АнгиоСкан-01”. Устройството ви позволява да идентифицирате най-много ранни признациендотелна дисфункция. Технологията за регистрация и контурния анализ на обемната пулсова вълна дават възможност да се получи клинично значима информация за състоянието на твърдостта на артериите от еластичния тип (аорта и нейните главни артерии) и тонуса на малките резистивни артерии, както и да се оцени функционално състояние на ендотела на големи мускулни и малки резистивни съдове (методологията е подобна на ултразвуковия "маншет тест").

Фармакологични методи за корекция на ендотелната дисфункция при пациенти с CCI

Методите за коригиране на DE в CCI могат да бъдат разделени на две групи:

1) елиминиране на ендотелно-агресивните фактори (хиперлипидемия, хипергликемия, инсулинова резистентност, хормонални промени при жени след менопауза, високо кръвно налягане, тютюнопушене, заседнал начин на живот, затлъстяване) и по този начин модифициране и намаляване на оксидативния стрес;
2) нормализиране на ендотелния NO синтез.

За решаване на тези проблеми в клиничната практика се използват различни лекарства.

статини

Намаляването на нивата на холестерола в кръвната плазма забавя развитието на атеросклероза и в някои случаи причинява регресия на атеросклеротични промени в съдовата стена. В допълнение, статините намаляват окисляването на липопротеините и увреждането на ендотелиоцитите от свободните радикали.

NO донори и NO синтазни субстрати

Нитратите (органични нитрати, неорганични нитросъединения, натриев нитропрусид) са донори на NO, тоест проявяват своето фармакологично действие чрез освобождаване на NO от тях. Използването им се основава на вазодилатиращи свойства, които насърчават хемодинамичното разтоварване на сърдечния мускул и стимулират ендотелиум-независимата вазодилатация. коронарни артерии. Дългосрочното приложение на донори на NO може да доведе до инхибиране на неговия ендогенен синтез в ендотела. Именно с този механизъм възможността за ускорена атерогенеза и развитие на хипертония се свързва с хроничната им употреба.

L-аргининът е субстрат на ендотелната NO-синтаза, което води до подобряване на ендотелната функция. Въпреки това, опитът от употребата му при пациенти с хипертония, хиперхолестеролемия е само теоретичен.

Калциевите антагонисти от дихидропиридиновата серия подобряват EDVD чрез повишаване на NO (нифедипин, амлодипин, лацидипин, пранидипин, фелодипин и др.).

АСЕ инхибитори и AT-II антагонисти

В експерименти EVD е подобрен с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим и ангиотензин-2 антагонисти. АСЕ инхибиторите повишават бионаличността на NO чрез намаляване на синтеза на ангиотензин-2 и повишаване нивото на брадикинин в кръвната плазма.

Други антихипертензивни лекарства

Бета-блокерите имат съдоразширяващи свойства поради стимулиране на синтеза на NO в съдовия ендотел и активиране на L-аргинин/NO системата, както и способността да стимулират активността на NO синтазата в ендотелните клетки.

Тиазидните диуретици водят до повишаване на активността на NO-синтазата в ендотелните клетки. Индапамидът упражнява директен съдоразширяващ ефект чрез предполагаеми антиоксидантни свойства, повишавайки бионаличността на NO и намалявайки неговото разрушаване.

Антиоксиданти

Като се има предвид ролята на оксидативния стрес в патогенезата на ендотелната дисфункция, се очаква прилагането на антиоксидантна терапия да стане водеща стратегия в нейното лечение. Обратното развитие на ендотелната дисфункция в коронарните и периферните артерии е доказано на фона на употребата на глутатион, N-ацетил цистеин, витамин С. Лекарства с антиоксидантна и антихипоксична активност могат да подобрят ендотелната функция.

Тиоктова киселина (ТА, алфа липоева киселина)

Защитната роля на TC по отношение на ендотелните клетки от екстра- и вътреклетъчен оксидативен стрес е показана в клетъчна култура. В проучването ISLAND при пациенти с метаболитен синдром, TC допринесе за повишаване на EVR на брахиалната артерия, което е придружено от намаляване на плазмените нива на интерлевкин-6 и плазминогенен активатор-1. ТА повлиява енергийния метаболизъм, нормализира синтеза на NO, намалява оксидативния стрес и повишава активността на антиоксидантната система, което може да обясни и намаляването на степента на мозъчно увреждане по време на исхемия-реперфузия.

Винпоцетин

Многобройни проучвания показват увеличаване на мозъчния обемен кръвен поток с употребата на това лекарство. Винпоцетинът не трябва да е класически вазодилататор, но облекчава съществуващ вазоспазъм. Той подобрява усвояването на кислород от нервните клетки, инхибира навлизането и вътреклетъчното освобождаване на калциеви йони.

Депротеинизиран хемодериват от телешка кръв (Актовегин)

Actovegin е високопречистен хемодериват от телешка кръв, състоящ се от повече от 200 биологично активни компонента, включително аминокиселини, олигопептиди, биогенни амини и полиамини, сфинголипиди, инозитол фосфолигозахариди, метаболитни продукти на мазнини и въглехидрати, свободни мастни киселини. Actovegin увеличава консумацията и използването на кислород, поради което активира енергийния метаболизъм, измества енергийния обмен на клетките към аеробна гликолиза, инхибирайки окисляването на свободните мастни киселини. В същото време лекарството също така увеличава съдържанието на високоенергийни фосфати (АТФ и ADP) в условия на исхемия, като по този начин попълва получения енергиен дефицит. В допълнение, Actovegin също така предотвратява образуването на свободни радикали и блокира процесите на апоптоза, като по този начин предпазва клетките, особено невроните, от смърт при условия на хипоксия и исхемия. Наблюдава се също значително подобрение на церебралната и периферната микроциркулация на фона на подобрения аеробен енергиен обмен на съдовите стени и освобождаването на простациклин и азотен оксид. Получената вазодилатация и намаляването на периферното съпротивление са вторични по отношение на активирането на кислородния метаболизъм на съдовите стени.

Резултатите, получени от A. A. Fedorovich, убедително доказват, че Actovegin не само има изразен метаболитен ефект, повишавайки функционалната активност на микроваскуларния ендотел, но също така засяга вазомоторната функция на микросъдовете. Вазомоторният ефект на лекарството най-вероятно се реализира чрез увеличаване на производството на NO от микроваскуларния ендотел, което води до значително подобряване на функционалното състояние на гладкомускулния апарат на микросъдовете. Не може обаче да се изключи пряк миотропен положителен ефект.

В скорошна работа на група автори е изследвана ролята на Actovegin като ендотелиопротектор при пациенти с CCI. Когато се прилага при пациенти, се регистрира подобрение на кръвния поток в каротидната и вертебробазиларната системи, което корелира с подобрение на неврологичните симптоми и се потвърждава от показатели за нормализиране на функционалното състояние на ендотела.

Въпреки появата на отделни научни изследвания, проблемът с ранната диагностика на ендотелната дисфункция при CCI остава недостатъчно проучен. В същото време навременната диагноза и последващата фармакологична корекция на ДЕ значително ще намали броя на пациентите с мозъчно-съдови заболявания или ще постигне максимална регресия. клинична картинапри пациенти с различни стадии на хронична церебрална исхемия.

литература

Федин А.И.Избрани лекции по амбулаторна неврология. Москва: AST 345 LLC. 2014. 128 с.
Суслина З. А., Румянцева С. А.Неврометаболитна терапия на хронична церебрална исхемия. Инструментариум. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2005. 30 с.
Шмид Е. В., Лунев Д. К., Верещагин Н. В.Съдови заболявания на главния и гръбначния мозък. Москва: Медицина, 1976. 284 с.
Бонети П. О., Лерман Л. О., Лерман А. et al. ендотелна дисфункция. Маркер за атеросклеротичен риск // Arterioscler. Тромб. Vasc. биол. 2003 Vol. 23. С. 168-175.
Бувалцев V.I.Ендотелната дисфункция като нова концепция за превенция и лечение на сърдечно-съдови заболявания. пчелен мед. списание 2001. No 3. С. 202-208.
Сторожаков Г. И., Верещагина Г. С., Малишева Н. В.Ендотелна дисфункция при артериална хипертония при пациенти в напреднала възраст // Клинична геронтология. 2003. No 1. С. 23-28.
Esper R. J., Nordaby R. A., Vilarino J. O. et al. Ендотелна дисфункция: цялостна оценка // Сърдечно-съдова диабетология. 2006 Vol. 5 (4). С. 1-18.
Мудау М., Генис А., Лохнер А., Стрейдом Х.Ендотелна дисфункция: ранният предиктор на атеросклерозата // Сърдечносъдови заболявания. J. Afr. 2012. том. 23(4). С. 222-231.
Чхабра Н.Ендотелна дисфункция - предиктор за атеросклероза // Internet J. Med. актуализиране. 2009 том 4(1). С. 33-41.
Бувалцев V.I.Вазодилататорна функция на ендотела и възможни начини за нейната корекция при пациенти с артериална хипертония. Dis. … д-р мед. Науки: 14.00.06. М., 2003. 222 с.
Новикова Н.А.Ендотелна дисфункция - нова цел за експозиция на лекарства при сърдечно-съдови заболявания // Врач. 2005. No 8. С. 51-53.
Верма С., Бюканън М. Р., Андерсън Т. Дж.Тестване на ендотелната функция като биомаркер на съдово заболяване // Циркулация. 2003 Vol. 108. С. 2054-2059.
Ландмесер У., Хорниг Б., Дрекслер Х.ендотелна функция. Критичен детерминант при атеросклерозата? // Циркулация. 2004 Vol. 109 (доп. II). P.II27-II33.
Чазов Е. И., Кухарчук В. В., Бойцов С. А.Ръководство за атеросклероза и коронарна болест на сърцето. М.: Медиа Медика, 2007. 736 с.
Соболева Г. Н., Рогоза А. Н., Шумилина М. В., Бузиашвили Ю. И., Карпов Ю. А.Ендотелна дисфункция при артериална хипертония: вазопротективни ефекти на ново поколение β-блокери. Ross. пчелен мед. списание 2001. Т. 9, бр. 18. С. 754-758.
Воробиева Е. Х., Шумахер Г. И., Хорева М. А., Осипова И. В.Ендотелната дисфункция е ключова връзка в патогенезата на атеросклерозата // Ros. кардиол. списание 2010. No 2. С. 84-91.
Мадху С. В., Кант С., Шривастава С., Кант Р., Шарма С. Б., Бхадория Д. П.Постпрандиална липидемия при пациенти с нарушена глюкоза на гладно, нарушен глюкозен толеранс и захарен диабет // Diabetes Res. Clin. практика. 2008 Vol. 80. С. 380-385.
Петрищев Н. Н.ендотелна дисфункция. Причини, механизми, фармакологична корекция. Санкт Петербург: Издателство на Санкт Петербургския държавен медицински университет, 2003. 181 с.
Воронков A.V.Ендотелна дисфункция и нейните пътища фармакологична корекция. Diss. … д-р мед. Науки: 14.03.06. Волгоград, 2011. 237 с.
Gibbons G. H., Dzau V. J.Възникващата концепция за съдово ремоделиране // N. Engl. J. Med. 1994 Vol. 330. С. 1431-1438.
Линд Л., Гранстам С. О., Милгард Дж.Ендотелиум-зависима вазодилатация при хипертония: преглед // Кръвно налягане. 2000 Vol. 9. С. 4-15.
Fegan P. G., Tooke J. E., Gooding K. M., Tullett J. M., MacLeod K. M., Shore A. C.Капилярно налягане при пациенти с диабет тип 2 и хипертония и ефектът от антихипертензивната терапия // Хипертония. 2003 Vol. 41(5). С. 1111-1117.
Парфенов A.S.Ранна диагностика на сърдечно-съдови заболявания с помощта на хардуерно-софтуерния комплекс "Angioscan-01" // Поликлиника. 2012. No 2 (1). с. 70-74.
Фонякин А. В., Гераскина Л. А.Статини в превенцията и лечението на исхемичен инсулт // Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2014. No 1. С. 49-55.
Хюсеин О., Шлезингер С., Розенблат М., Кейдар С., Авирам М.Намалената чувствителност на липопротеините с ниска плътност (LDL) към липидна пероксидация след терапия с флувастатин се свързва с хипохолестеролемичния ефект на лекарството и неговото свързване с LDL // Атеросклероза. 1997 Vol. 128(1). С. 11-18.
Дрекслер Х.Азотен оксид и коронарна ендотелна дисфункция при хора // Сърдечносъдови заболявания. Рез. 1999 Vol. 43. С. 572-579.
Икеда У., Маеда Ю., Шимада К.Индуцируема азотен оксид синтаза и атеросклероза // Clin. кардиол. 1998 Vol. 21. С. 473-476.
Creager M. A., Gallagher S. J., Girerd X. J., Coleman S. M., Dzau V. J., Cooke J. P. L-аргинин подобрява ендотелиум-зависимата вазодилатация при хора с хиперхолестеролемия // J. Clin. Инвестирам. 1992 Vol. 90. С. 1242-1253.
Шилов А. М.Мястото на блокерите на калциевите канали от трето поколение в континуума на метаболитния синдром // Труден пациент. 2014. No 12 (4). с. 20-25.
Berkels R., Egink G., Marsen T.A., Bartels H., Roesen R., Klaus W.Нифедипин повишава бионаличността на ендотелния азотен оксид чрез антиоксидантни механизми // Хипертония. 2001. Т. 37. № 2. С. 240-245.
Wu C.C., Yen M.H.Синтаза на азотен оксид при спонтанно хипертонични плъхове/C.C. Wu // J. Biomed. sci. 1997 Vol. 4 (5). С. 249-255.
Young R. H., Ding Y. A., Lee Y. M., Yen M. H.Цилазаприл обръща ендотелиум-зависимия вазодилататорен отговор към ацетилхолин в мезентериалната артерия от спонтанно хипертензивни плъхове // Am. J. Hypertens. 1995 Vol. 8(9). С. 928-933.
Parenti A., Filipi S., Amerini S., Granger H. J., Fazzini A., Ledda F.Метаболизмът на инозитол фосфат и активността на азотен оксид синтаза в ендотелните клетки участват във вазорелаксантната активност на небиволол // J. Pharmacol. Exp. те 2000 Vol. 292(2). С. 698-703.
Мърфи М.П.Азотен оксид и клетъчна смърт // Биохим. Биофиз. acta. 1999 Vol. 1411. С. 401-414.
Перфилова В. Н.Кардиопротективни свойства на структурните аналози на GABA. абстрактно дис. … д-р биол. Науки. Волгоград, 2009. 49 с.
Ишиде Т., Амер А., Махер Т. Дж., Али А.Азотният оксид в периакведукталното сиво модулира глутаматергичната невротрансмисия и сърдечно-съдовите реакции по време на механични и термични стимули // Neurosci Res. 2005 Vol. 51(1). С. 93-103.
Sabharwal A.K., May J.M.Алфа-липоевата киселина и аскорбатът предотвратяват окисляването на LDL и оксидантния стрес в ендотелните клетки // Mol. клетка. Biochem. 2008. 309(1-2). С. 125-132.
Камчатнов П. Р., Абусуева Б. А., Казаков А. Ю.Използването на алфа-липоева киселина при заболявания нервна система// Вестник по неврология и психиатрия. С. С. Корсаков. 2014. Т. 114., бр. 10. С. 131-135.
Карнеев А. Н., Соловьева Е. Ю., Федин А. И., Азизова О. А.Използването на препарати на α-липоева киселина като невропротективна терапия при хронична церебрална исхемия Наръчник на поликлиничен лекар. 2006. No 8. С. 76-79.
Бурцев Е. М., Савков В. С., Шпрах В. В., Бурцев М. Е. 10-годишен опит с употребата на Cavinton при мозъчно-съдови нарушения // Journal of Neurology and Psychiatry. С. С. Корсаков. 1992. № 1. С. 56-61.
Суслина З. А., Танашян М. М., Йонова В. Г., Кистенев Б. А., Максимова М. Ю., Шарипова Т. Н.. Кавинтон при лечението на пациенти с исхемични заболявания мозъчното кръвообращение// Руски медицински журнал. 2002. No 25. С. 1170-1174.
Молнар П., Ердьо С. Л.Винпоцетинът е толкова мощен, колкото фенитоинът, за блокиране на зависими от напрежение Na+ канали в кортикалните неврони на плъх // Eur. J Pharmacol. 1995 Vol. 273(5). С. 303-306.
Ваизова О. Е.Фармакологична и екстракорпорална корекция на съдова ендотелна дисфункция при церебрална атеросклероза. Dis. … д-р мед. Науки: 14.00.25. Томск, 2006. 352 с.
Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pfluger M., Guekht A.Плейотропни невропротективни и метаболитни ефекти на начина на действие на Actovegin // J Neurol Sci. 2012 г.; 322(1): 222-227.
Елмлингер М.В., Крибел М., Зиглер Д.Невропротективни и антиоксидативни ефекти на хемодиализата актовегин върху първични неврони на плъх in Vitro // Neuromolecular Med. 2011 г.; 13(4): 266-274.
Асташкин Е.И., Глейзър М.Г. Actovegin намалява нивото на кислородните радикали в пробите от цяла кръв на пациенти със сърдечна недостатъчност и инхибира развитието на некроза на трансплантирани човешки неврони от линията SK-N-SH. Доклади на Академията на науките. 2013: 448(2); 232-235.
Федорович А. А., Рогоза А. Н., Канищева Е. М., Бойцов С. А.Динамика на функционалната активност на микроваскуларния ендотел по време на остър фармакологичен тест с Actovegin // Сonsilium medicum. 2010. Т. 12. № 2. С. 36-45.
Учкин И.Г., Зудин А.М., Багдасарян А.Г., Федорович А.А.Влияние на фармакотерапията при хронични облитериращи заболявания на артериите долни крайницивърху състоянието на микроциркулаторното легло // Ангиология и съдова хирургия. 2014. Т. 20, бр. 2. С. 27-36.
Федин А.И., Румянцева С.А.Избрани въпроси на базисната интензивна терапия при мозъчно-съдови инциденти. Методически указания. Москва: Интермедика, 2002. 256 с.
Федин А. И., Старых Е. П., Парфенов А. С., Миронова О. П., Абдрахманова Е. К., Старых Е. В.Фармакологична корекция на ендотелна дисфункция при атеросклеротична хронична церебрална исхемия // Journal of Neurology and Psychiatry. С. С. Корсаков. 2013. Т. 113. No 10. С. 45-48.

А. И. Федин,
Е. П. Старих 1
М. В. Путилина, доктор на медицинските науки, професор
Е. В. Старих,доктор на медицинските науки, професор
О. П. Миронова, Кандидат на медицинските науки
К. Р. Бадалян

Ендотелият е слой от клетки, който покрива всички кръвоносни и лимфни съдове на човешкото тяло отвътре. Ендотелиумът има много важни функции, включително:

Течна филтрация
Поддържане на съдовия тонус
Транспорт на хормони
Поддържайте нормално съсирване на кръвта
Възстановяване на органи и тъкани чрез образуване на нови кръвоносни съдове
Регулиране на разширяването и стесняването на лумена на кръвоносните съдове.

Ендотелната дисфункция е нарушаване и загуба на ендотелна функция. За съжаление, при ендотелна дисфункция винаги има едновременно нарушение на всичките му многобройни функции, всяка от които е много важна за нормалното функциониране на организма.

Освен това, ендотелната дисфункция е първият (и обратим) стадий на атеросклерозата, процес, който води до образуването на холестеролни плаки в кръвоносните съдове и е водещата причина за смърт в световен мащаб.

Какви обстоятелства водят до ендотелна дисфункция?

Най-честите и важни фактори за развитието на ендотелна дисфункция са:

Пушенето
Диета с високо съдържание на мазнини
Високо кръвно налягане
Ниска физическа активност
Повишена кръвна захар

Как се проявява ендотелната дисфункция?

Проявите на ендотелна дисфункция са образуването на кръвни съсиреци в съдовете, нарушено кръвоснабдяване на органи и тъкани.

Каква роля играе ендотелната дисфункция при еректилната дисфункция?

Ерекцията на пениса е явление, свързано с разширяване на лумена на кавернозните тела на пениса и увеличаване на притока на кръв към тях. Ендотелната дисфункция води до нарушено производство на вазодилататори (азотен оксид - NO) и по този начин до еректилна дисфункция. Тъй като кавернозните тела са мястото на натрупване на голямо количество ендотел, те стават най-уязвими към ендотелна дисфункция. При мъжете проблемите с ерекцията най-често са първият признак на проблеми с кръвоносните съдове. Ето защо мъжете над 40 години и имащи оплаквания от влошаване на ерекцията определено трябва да бъдат прегледани от кардиолог.

Как може да се диагностицира ендотелната дисфункция?

Понастоящем има абсолютно безопасни и безболезнени техники, базирани на анализа на амплитудата и формата на пулсовата вълна, които ви позволяват точно да проучите състоянието на ендотела в големи и малки съдове и да направите заключение за наличието или отсъствието на ендотелни дисфункция.

Кой трябва да бъде изследван за ендотелна дисфункция?

Вие пушите, независимо от вашата възраст и опит в тютюнопушенето
Страдащи от наднормено тегло
Имате високо кръвно налягане
Имате диагноза коронарна болест на сърцето, атеросклероза, тромбоза
Имате висока кръвна захар
Имате ли хормонален дисбаланс?
Имате ли проблеми с ерекцията?
Загрижени ли сте за състоянието на кръвоносните си съдове?

Какво трябва да направя, ако имам ендотелна дисфункция?

На първо място, трябва да се отървете от лоши навицикато тютюнопушене, злоупотреба с алкохол, прекомерна консумация на мазнини и прости захари.

Освен това е необходимо да се установят редица полезни навици, а именно да се повиши нивото на физическа активност, да се храни редовно и правилно, да се прекарва повече време на открито.

Ако промените в начина на живот не доведат до подобряване на състоянието на ендотела, тогава лекарят може да препоръча редица лекарства, които имат благоприятен ефект върху съдовия ендотел.

ХКакво причинява развитието на метаболитен синдром и инсулинова резистентност (IR) на тъканите? Каква е връзката между IR и прогресията на атеросклерозата? Тези въпроси все още не са получили ясен отговор. Предполага се, че първичният дефект в основата на развитието на IR е дисфункция на съдовите ендотелни клетки.

Съдовият ендотел е хормонално активна тъкан, която условно се нарича най-голямата човешка ендокринна жлеза. Ако всички ендотелни клетки се изолират от тялото, теглото им ще бъде приблизително 2 kg, а общата дължина ще бъде около 7 km. Уникалното положение на ендотелните клетки на границата между циркулиращата кръв и тъканите ги прави най-уязвими към различни патогенни фактори в системното и тъканното кръвообращение. Именно тези клетки са първите, които се срещат с реактивни свободни радикали, с окислени липопротеини с ниска плътност, с хиперхолестеролемия, с високо хидростатично налягане вътре в съдовете, облицовани от тях (с артериална хипертония), с хипергликемия (при захарен диабет). Всички тези фактори водят до увреждане на съдовия ендотел, дисфункция на ендотела като ендокринен орган и ускорено развитие на ангиопатия и атеросклероза. Списъкът на ендотелните функции и техните нарушения са изброени в Таблица 1.

Функционалното преструктуриране на ендотела под влияние на патологични фактори преминава през няколко етапа:

I етап - повишена синтетична активност на ендотелните клетки, ендотелият работи като „биосинтетична машина“.

II етап - нарушение на балансираната секреция на фактори, които регулират съдовия тонус, хемостазната система, процесите на междуклетъчно взаимодействие. На този етап естествената бариерна функция на ендотела се нарушава и пропускливостта му за различни плазмени компоненти се увеличава.

III етап - изчерпване на ендотела, придружено от клетъчна смърт и бавни процеси на ендотелна регенерация.

От всички фактори, синтезирани от ендотела, ролята на „модератор“ на основните функции на ендотела принадлежи на ендотелния релаксационен фактор или азотен оксид (NO). Именно това съединение регулира активността и последователността на „изстрелване“ на всички други биологично активни вещества, произвеждани от ендотела. Азотният оксид не само причинява вазодилатация, но също така блокира пролиферацията на гладкомускулните клетки, предотвратява адхезията на кръвните клетки и има антитромбоцитни свойства. По този начин азотният оксид е основният фактор на антиатерогенната активност.

За съжаление, функцията на ендотела, произвеждаща NO, е най-уязвима. Причината за това е високата нестабилност на молекулата NO, която по своята природа е свободен радикал. В резултат на това благоприятният антиатерогенен ефект на NO се изравнява и отстъпва на токсичния атерогенен ефект на други фактори на увредения ендотел.

Понастоящем Има две гледни точки относно причината за ендотелиопатията при метаболитен синдром. . Привържениците на първата хипотеза твърдят, че ендотелната дисфункция е вторична спрямо съществуващата IR, т.е. е следствие от онези фактори, които характеризират състоянието на ИР - хипергликемия, артериална хипертония, дислипидемия. Хипергликемията в ендотелните клетки активира ензима протеин киназа-С, който повишава пропускливостта на съдовите клетки за протеини и нарушава ендотелиум-зависимата съдова релаксация. В допълнение, хипергликемията активира процесите на пероксидация, чиито продукти инхибират вазодилататорната функция на ендотела. При артериална хипертония повишеното механично налягане върху стените на кръвоносните съдове води до нарушаване на архитектониката на ендотелните клетки, повишаване на тяхната пропускливост за албумин, увеличаване на секрецията на вазоконстриктивен ендотелин-1 и ремоделиране на стените на кръвта. съдове. Дислипидемията увеличава експресията на адхезивни молекули върху повърхността на ендотелните клетки, което води до образуването на атерома. По този начин, всички тези състояния, чрез увеличаване на пропускливостта на ендотела, експресията на адхезивни молекули, намаляване на ендотелиум-зависимата релаксация на кръвоносните съдове, допринасят за прогресирането на атерогенезата.

Привържениците на друга хипотеза смятат, че ендотелната дисфункция не е следствие, а причина за развитието на ИР и свързаните с нея състояния (хипергликемия, хипертония, дислипидемия). Всъщност, за да се свърже с рецепторите си, инсулинът трябва да премине през ендотела и да влезе в междуклетъчното пространство. В случай на първичен дефект в ендотелните клетки, трансендотелният транспорт на инсулин е нарушен. Следователно може да се развие IR състояние. В този случай IR ще бъде вторичен спрямо ендотелиопатията (фиг. 1).

Ориз. 1. Възможна роля на ендотелната дисфункция в развитието на синдрома на инсулинова резистентност

За да се докаже тази гледна точка, е необходимо да се изследва състоянието на ендотела преди появата на симптомите на ИР, т.е. при лица с висок риск от развитие на метаболитен синдром. Предполага се, че децата, родени с ниско тегло при раждане (по-малко от 2,5 kg), са изложени на висок риск от развитие на IR синдром. При тези деца по-късно в зряла възраст се появяват всички признаци на метаболитен синдром. Това се дължи на недостатъчна вътрематочна капиляризация на развиващите се тъкани и органи, включително панкреаса, бъбреците и скелетните мускули. При изследване на деца на възраст 9-11 години, родени с ниско тегло при раждане, се установява значително намаляване на ендотелиум-зависимата съдова релаксация и ниско ниво на антиатерогенна липопротеинова фракция с висока плътност, въпреки липсата на други признаци на IR. Това проучване предполага, че наистина ендотелиопатията е първична по отношение на IR.

Към днешна дата няма достатъчно данни в полза на първичната или вторичната роля на ендотелиопатията в генезиса на IR. В същото време това е неоспоримо че ендотелната дисфункция е първата връзка в развитието на атеросклероза, свързана с IR синдром . Следователно търсенето на терапевтични възможности за възстановяване на нарушена ендотелна функция остава най-обещаващото в превенцията и лечението на атеросклерозата. Всички състояния, включени в понятието метаболитен синдром (хипергликемия, артериална хипертония, хиперхолестеролемия) изострят дисфункцията на ендотелните клетки. Следователно елиминирането (или корекцията) на тези фактори със сигурност ще подобри функцията на ендотела. Антиоксидантите, които премахват вредните ефекти на оксидативния стрес върху съдовите клетки, както и лекарствата, които увеличават производството на ендогенен азотен оксид (NO), като L-аргинин, остават обещаващи лекарства, които могат да подобрят ендотелната функция.

Таблица 2 изброява лекарства, за които е доказано, че са антиатерогенни чрез подобряване на ендотелната функция. Те включват: статини ( симвастатин ), инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (по-специално, еналаприл ), антиоксиданти, L-аргинин, естрогени.

Експериментално и клинични изследванияза идентифициране на първичната връзка в развитието на IR продължава. В същото време се търсят лекарства, които могат да нормализират и балансират функциите на ендотела при различни прояви на синдрома на инсулинова резистентност. Понастоящем стана ясно, че това или онова лекарство може да има антиатерогенен ефект и да предотврати развитието на сърдечно-съдови заболявания само ако пряко или косвено възстановява нормална функцияендотелни клетки.

Симвастатин -

Zokor (търговско наименование)

(Идея на Merck Sharp & Dohme)

еналаприл -

Веро-еналаприл (търговско наименование)

(Верофарм ЗАО)